Terapi sinaran membantu mengatasi rintangan imunoterapi dalam sesetengah kanser

Dengan mengaktifkan sistem imun, terapi sinaran menjadikan tumor tertentu yang tahan imunoterapi terdedah kepada rawatan, yang membawa kepada hasil yang positif untuk pesakit, menurut kajian baharu yang diketuai oleh saintis di Institut Onkologi Imun Bloomberg-Kimmel di Pusat Kanser Johns Hopkins Kimmel dan Institut Kanser Belanda.

Dalam kajian yang diterbitkan dalam jurnal Nature Cancer, saintis melihat secara terperinci biologi molekul kanser paru-paru bukan sel kecil untuk mengetahui apa yang berlaku pada tahap selular dan molekul dari semasa ke semasa apabila kanser itu dirawat sama ada dengan terapi sinaran diikuti dengan imunoterapi atau imunoterapi sahaja.

Mereka mendapati bahawa terapi sinaran digabungkan dengan imunoterapi menyebabkan tindak balas imun antitumor sistemik dalam kanser paru-paru yang biasanya tidak responsif kepada imunoterapi. Terapi gabungan juga menunjukkan tindak balas klinikal yang lebih baik pada pesakit yang tumornya menunjukkan tanda-tanda rintangan terhadap imunoterapi.

Secara klinikal, keputusan menunjukkan bahawa radioterapi boleh membantu mengatasi rintangan terhadap imunoterapi dalam sesetengah pesakit.

"Untuk subset kanser paru-paru di mana kita biasanya tidak menjangkakan tindak balas terapeutik, terapi sinaran mungkin berkesan terutamanya dalam membantu memintas rintangan utama terhadap imunoterapi; ini juga mungkin terpakai untuk rintangan yang diperolehi," kata pengarang kajian kanan Valsamo ("Elsa") Anagnostou, MD, PhD, pengarah bersama Upper Aerial and Digestive Tract Tumor Programme, Oncology Bioarchy Oncology, Pengarah Oncology Oncology Analitis. Kumpulan, pengarah bersama Panel Onkologi Molekul, dan pengarah bersama Pusat Perubatan Ketepatan Universiti Johns Hopkins dalam Kanser Paru-paru.

Para saintis telah lama berusaha untuk memahami dengan lebih baik mengapa sesetengah tumor menjadi kebal terhadap imunoterapi—strategi rawatan yang menggunakan sistem imun badan sendiri untuk melawan sel-sel kanser—dan bagaimana untuk mengganggu rintangan tersebut.

Terapi sinaran telah dicadangkan sebagai cara yang mungkin untuk mendorong tindak balas imun sistemik melalui fenomena unik yang dipanggil kesan abscopal.

Sinaran ke tapak tumor utama biasanya membunuh sel tumor dan melepaskan kandungannya ke dalam persekitaran mikro tempatan. Kadangkala sistem imun mengenali kandungan ini, "mempelajari" cap jari molekul tumor, dan kemudian mengaktifkan sel imun di seluruh badan untuk menyerang sel kanser di kawasan tumor lain yang tidak disasarkan oleh sinaran, termasuk yang jauh dari tapak utama.

Disebabkan kesan ini, terapi sinaran berpotensi meningkatkan keberkesanan imunoterapi terhadap kanser walaupun di kawasan yang tidak disinari. Walau bagaimanapun, sedikit yang diketahui tentang biologi molekul kesan abscopal atau bagaimana untuk meramalkan bila dan di mana pesakit ia akan berlaku.

Untuk mengkaji fenomena ini, Anagnostou dan rakan-rakannya memperoleh sampel daripada pesakit kanser paru-paru pada masa yang berbeza sepanjang rawatan mereka dan dari tapak yang berbeza dalam badan, bukan hanya tumor utama.

Mereka bekerjasama dengan Willemijn Thielen dan Paul Baas dari Institut Kanser Belanda, yang menjalankan ujian klinikal fasa II melihat kesan radioterapi diikuti dengan imunoterapi, khususnya pembrolizumab perencat PD-1.

Dengan bantuan Thielen dan Baas, pasukan Anagnostou menganalisis 293 sampel darah dan tumor daripada 72 pesakit, diambil pada peringkat awal dan tiga hingga enam minggu selepas rawatan bermula. Pesakit dalam kumpulan kawalan menerima imunoterapi sahaja, manakala kumpulan eksperimen menerima terapi sinaran diikuti dengan imunoterapi.

Pasukan itu kemudiannya melakukan analisis berbilang omik pada sampel-iaitu, mereka menggabungkan pelbagai alat "-omik", termasuk genomik, transkriptomi, dan pelbagai ujian selular, untuk mencirikan secara mendalam apa yang berlaku kepada sistem imun secara sistemik dan dalam persekitaran mikro tempatan tumor yang tidak terdedah secara langsung kepada radiasi.

Khususnya, pasukan memberi tumpuan kepada tumor "sejuk" secara imunologi - tumor yang biasanya tidak bertindak balas kepada imunoterapi. Tumor ini boleh dikenal pasti oleh biomarker tertentu: beban mutasi yang rendah, kekurangan ekspresi protein PD-L1, atau kehadiran mutasi dalam laluan isyarat Wnt.

Selepas radiasi dan imunoterapi, pasukan mendapati bahawa tumor "sejuk", yang jauh dari tapak radiasi, mengalami penyusunan semula yang ketara dalam persekitaran mikro tumor. Anagnostou menggambarkan ini sebagai "pemanasan" tumor - peralihan daripada aktiviti imun yang rendah atau tiada kepada kawasan yang meradang dengan aktiviti imun yang ketara, termasuk pengembangan populasi sel T yang baru dan sedia ada.

"Keputusan kami menyerlahkan bagaimana radiasi boleh meningkatkan tindak balas imun antitumor sistemik dalam kanser paru-paru yang tidak mungkin bertindak balas kepada imunoterapi sahaja, " kata pengarang kajian utama Justin Huang, yang mengetuai analisis multiomik.

"Kerja kami menyerlahkan nilai kerjasama antarabangsa dan antara disiplin dalam menterjemah pengetahuan biologi kanser ke peringkat klinikal." Huang telah dianugerahkan Anugerah Penyelidikan Paul Ehrlich 2025 sebagai pengiktirafan terhadap penemuan terobosan oleh penyiasat muda dan penyelia mereka di Sekolah Perubatan Universiti Johns Hopkins.

Bekerjasama dengan Kelly Smith, PhD, profesor onkologi bersekutu di Pusat Kanser Kimmel dan penyiasat di Institut Onkologi Kekebalan Bloomberg-Kimmel, pasukan Anagnostou menumpukan pada pesakit yang telah mencapai kelangsungan hidup jangka panjang dengan kombinasi radiasi dan imunoterapi dan menjalankan ujian berfungsi untuk melihat apa yang dilakukan oleh sel T pesakit ini di dalam badan.

Dalam budaya sel, mereka mengesahkan bahawa sel T berkembang pada pesakit yang menerima radiasi dan imunoterapi sememangnya mengenali neoantigen tertentu yang berkaitan dengan mutasi dalam tumor pesakit.

Akhirnya, dengan menjejaki hasil pesakit dalam percubaan klinikal, pasukan itu menyatakan bahawa pesakit dengan tumor sejuk imunologi yang "dipanaskan" oleh terapi radiasi mempunyai hasil rawatan yang lebih baik daripada mereka yang tidak menerima terapi radiasi.

"Ini sangat menarik dan benar-benar menghadkan keseluruhan proses, " kata Anagnostou. "Bukan sahaja kami mendokumenkan kesan abscopal, tetapi kami juga mengaitkan tindak balas imun kepada hasil klinikal dalam tumor yang biasanya tidak dijangka bertindak balas terhadap imunoterapi."

Menggunakan sampel daripada kohort pesakit yang sama, pasukan kini sedang berusaha untuk memetakan tindak balas badan terhadap imunoterapi dengan mengesan DNA tumor (ctDNA) yang beredar dalam darah. Kerja itu dibentangkan pada 28 April pada mesyuarat tahunan Persatuan Penyelidikan Kanser Amerika di Chicago.