Selalunya, kolitis pseudomembranous berkembang di bawah pengaruh penggunaan antibiotik jangka panjang ampicillin, lincomycin, clindamycin, cephalosporins, kurang kerap - penisilin, erythromycin, chloramphenicol, tetracycline. Clostridium difficile ialah rod anaerobik gram-positif pembentuk spora yang mampu menghasilkan dua jenis eksotoksin: toksin A dan toksin B. Terdapat empat punca utama kolitis pseudomembranous yang dikaitkan dengan C. difficile.