Sindrom Hunter

Sindrom Hunter ialah kecacatan genetik dalam katabolisme karbohidrat intraselular (glycosaminoglycan) yang dihantar kepada lelaki melalui pewarisan resesif berkaitan X dan menyebabkan keabnormalan rangka dan organ serta terencat akal.

Sindrom ini juga dipanggil mucopolysaccharidosis jenis II dan diklasifikasikan sebagai penyakit penyimpanan lisosom. Menurut ICD-10, enzimopati kongenital ini diklasifikasikan sebagai gangguan metabolik dan mempunyai kod E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Menurut pakar asing, hanya terdapat kira-kira dua ribu pesakit yang masih hidup menghidap sindrom Hunter di seluruh dunia. 500 daripada mereka tinggal di Amerika Syarikat, 70 di Korea, 20 di Filipina, 6 di Ireland. Seorang pesakit yang masih hidup dikira di Chile, Pakistan, India, Palestin, Arab Saudi, Iran dan New Zealand.

Kajian mengenai kejadian di kalangan lelaki British mendapati bahawa kadarnya adalah kira-kira satu kes dalam 130,000 kanak-kanak lelaki yang dilahirkan hidup.

Menurut sumber lain, di negara-negara Eropah Sindrom Hunter dikesan pada seorang lelaki daripada setiap 140-156 ribu anak lelaki yang dilahirkan hidup.

Pada kanak-kanak perempuan, kes sporadis penyakit ini sangat jarang berlaku.

[ 5 ]

Punca Sindrom Hunter

Pakar genetik telah menetapkan bahawa punca sindrom Hunter adalah mutasi dalam gen IDS (terletak pada kromosom X, lokus Xq28), yang mengekod enzim I2S.

Mucopolysaccharides, juga dikenali sebagai glycosaminoglycans (GAGs), adalah komponen karbohidrat makromolekul protein kompleks yang dipanggil proteoglycans, yang mengisi ruang antara sel dan membentuk matriks. Matriks mengelilingi sel dan pada asasnya adalah "rangka" tisu. Tetapi seperti kebanyakan komponen biokimia badan yang lain, proteoglikan tertakluk kepada metabolisme. Khususnya, dua jenis molekul GAG, dermatan sulfate dan heparan sulfate, mesti dimetabolismekan oleh enzim I2S, yang terdapat dalam komposisinya sebagai asid alpha-L-iduronik sulfat.

Kekurangan enzim ini dalam sindrom Hunter membawa kepada hidrolisis dermatan dan heparan sulfat yang tidak lengkap, dan mereka terkumpul dalam lisosom sel hampir semua tisu (kulit, rawan, tendon, cakera intervertebral, tulang, dinding saluran, dll.). Pelanggaran katabolisme glikosaminoglikan sedemikian memerlukan perubahan patologi dalam struktur tisu, dan ini, seterusnya, menyebabkan pembentukan kecacatan anatomi dan gangguan fungsi pelbagai sistem dan organ.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Faktor-faktor risiko

Faktor risiko yang jelas untuk pewarisan mucopolysaccharidosis jenis II oleh anak lelaki: kehadiran gen yang rosak pada kromosom X ibu, yang sihat (dia mempunyai kromosom X kedua yang mengimbangi mutasi gen), tetapi merupakan pembawa gen IDS yang diubah.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Semasa mengkaji patogenesis sindrom Hunter, ahli endokrinologi telah mengenal pasti pada pesakit dengan penyakit ini kekurangan salah satu enzim intraselular kelas hidrolase lisosom - iduronate sulfatase (I2S), yang memastikan proses pemecahan mucopolysaccharides.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Gejala Sindrom Hunter

Kadar di mana penyakit itu berkembang dari peringkat awal kepada bentuk klinikal yang teruk berbeza secara meluas, dan gejala sindrom Hunter - iaitu, kehadiran dan tahap manifestasi - berbeza dalam setiap kes tertentu.

Penyakit kongenital ini adalah patologi progresif, walaupun diagnosis dirumuskan sebagai bentuk yang lemah atau ringan. Adalah jelas bahawa bentuk manifestasi mucopolysaccharidosis jenis II bergantung pada sifat mutasi genetik dan menentukan kedua-dua umur manifestasi penyakit dan keterukan patologi. Tanda-tanda bentuk sindrom Hunter yang teruk (jenis A) diperhatikan secara purata pada usia dua setengah tahun dan meningkat dengan cepat. Pada pesakit dengan bentuk yang lemah (jenis B), gejala mungkin muncul pada lima hingga lapan tahun (secara purata, mengikut statistik, pada 4.5 tahun) atau bahkan pada masa remaja.

Perlu diingat bahawa tanda-tanda pertama sindrom Hunter tidak menampakkan diri pada kelahiran anak, tetapi mula menjadi ketara selepas tahun pertama kehidupan. Gejala ini tidak spesifik - jangkitan saluran pernafasan atas yang kerap, keradangan telinga, hernia inguinal atau umbilical, jadi sukar untuk membuat diagnosis segera.

Apabila pengumpulan glikosaminoglikan dalam sel pelbagai tisu berterusan, gejala klinikal sindrom Hunter muncul, seperti:

• pembesaran dan kekasaran ciri-ciri muka akibat pelbagai dysostoses (bibir penuh, pipi bulat besar, hidung lebar dengan jambatan rata, lidah menebal);
• kepala besar (macrocephaly);
• memendekkan tulang belakang serviks;
• peningkatan saiz perut;
• suara yang rendah dan serak (disebabkan oleh pengembangan pita suara);
• stridor (mengigil) pernafasan;
• apnea (berhenti bernafas semasa tidur);
• pembentukan barisan gigi yang tidak betul (ruang interdental yang besar, gusi yang menebal);
• penebalan dan penurunan keanjalan kulit;
• lesi kulit papular berwarna gading dalam corak seperti mesh di antara bilah bahu di belakang, di sisi dada, pada lengan dan kaki (tanda-tanda ini hampir patognomonik untuk sindrom Hunter);
• kehilangan pendengaran progresif;
• pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegali);
• keterlambatan pertumbuhan (terutamanya ketara selepas tiga tahun);
• had mobiliti sendi yang membawa kepada ataxia (kontraktur fleksi akibat desostoses multipleks dan tekanan dalam struktur rawan dan tendon);
• terencat akal;
• gangguan mental dalam bentuk defisit perhatian, serangan pencerobohan dan kebimbangan, gangguan tidur, gangguan kompulsif, dll.

[ 22 ], [ 23 ]

Komplikasi dan akibatnya

Akibat dan komplikasi pengumpulan selanjutnya GAG dalam lisosom sel mempengaruhi:

• fungsi jantung (disebabkan oleh penebalan injap dan miokardium, kardiomiopati dan anomali injap berkembang);
• saluran pernafasan (perkembangan halangan akibat pengumpulan heparan dan dermatan sulfat dalam tisu trakea);
• pendengaran (pekak sepenuhnya);
• sistem muskuloskeletal (kecacatan tulang belakang, displasia pelvis atau kepala femoral, tulang pergelangan tangan, osteoarthritis awal, masalah dengan pergerakan);
• kecerdasan dan fungsi kognitif (dengan regresi perkembangan mental yang tidak dapat dipulihkan);
• Sistem saraf pusat dan jiwa (masalah tingkah laku).

Dalam sindrom Hunter jenis B, satu organ mungkin diubah secara patologi, manakala kebolehan intelektual hampir tidak terjejas: selalunya, kemahiran lisan dan pembelajaran membaca mungkin terjejas. Purata umur kematian dalam kes ringan penyakit ini adalah 20-22 tahun, tetapi jangka hayat boleh menjadi kira-kira 40 tahun atau lebih.

Bentuk sindrom yang teruk membawa kepada kematian lebih awal (12-15 tahun) akibat komplikasi kardiorespiratori.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostik Sindrom Hunter

Hari ini, diagnosis sindrom Hunter termasuk:

• pemeriksaan dan pengenalpastian tanda-tanda penyakit yang boleh dilihat;
• ujian: air kencing untuk tahap glikosaminoglikan dan darah untuk aktiviti enzim I2S;
• Biopsi kulit untuk kehadiran sulfatase iduronate dalam fibroblas dan penentuan kecukupan fungsinya.

Analisis genetik (diagnostik pranatal) dilakukan dalam kes sejarah keluarga sindrom ini, yang mana tusukan kantung amniotik dilakukan dan aktiviti enzimatik I2S dalam cecair amniotik diperiksa. Terdapat juga kaedah untuk menentukan aktiviti enzim ini dalam darah tali pusat janin atau dalam tisu villi chorionic (dengan cordocentesis dan biopsi).

Diagnostik instrumental dijalankan:

• X-ray semua tulang (untuk menentukan anomali osifikasi dan kecacatan tulang);
• Ultrasound organ perut;
• spirometri;
• ECG (untuk mengesan keabnormalan jantung);
• EEG, CT dan MRI otak (untuk mengesan perubahan serebrum).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnosis pembezaan

Diagnostik pembezaan bertujuan untuk membezakan sindrom Hunter daripada jenis lain mucopolysaccharidoses (Hurler, Scheie, Hurler syndromes, dll.), lipochondrodystrophy (gargoylism), pelbagai kekurangan sulfatase (mucosulfatidosis), dsb.

Rawatan Sindrom Hunter

Kerana sifat kongenital patologi, rawatan sindrom Hunter memberi tumpuan kepada penjagaan paliatif - untuk mengurangkan kesan kemerosotan banyak fungsi badan. Iaitu, rawatan sokongan dan simptomatik sering memberi tumpuan kepada komplikasi kardiovaskular dan masalah dengan saluran pernafasan. Sebagai contoh, rawatan pembedahan dalam bentuk pembuangan tonsil dan adenoid boleh membuka saluran pernafasan kanak-kanak dan membantu melegakan komplikasi pernafasan. Walau bagaimanapun, apabila penyakit itu berlanjutan, tisu tidak kembali normal, jadi masalah boleh kembali.

Untuk masa yang lama, pendekatan yang paling berkesan ialah pemindahan sumsum tulang atau pemindahan sel stem hematopoietik sebagai sumber baharu enzim I2S yang hilang. Pemindahan sumsum tulang boleh memperbaiki atau menghentikan perkembangan beberapa gejala fizikal pada peringkat awal penyakit, tetapi ia tidak berguna untuk disfungsi kognitif progresif. Oleh itu, operasi sedemikian jarang dilakukan dalam sindrom Hunter.

Tumpuan semasa adalah pada terapi penggantian enzim, iaitu pentadbiran jangka panjang (dan dalam kes ini sepanjang hayat) enzim eksogen I2S. Ubat utama untuk sindrom ini ialah Elaprase, yang mengandungi enzim lisosom rekombinan idursulfase, serupa dengan yang endogen. Ubat ini lulus ujian klinikal pada tahun 2006 dan telah diluluskan oleh FDA.

Bagi pesakit kanak-kanak dan remaja, Elaprazu perlu diberikan secara intravena dengan infusi sekali seminggu pada kadar 0.5 mg setiap kilogram berat badan. Kesan sampingan yang mungkin termasuk tindak balas kulit, sakit kepala dan pening, gegaran, rasa panas di kepala, lonjakan tekanan darah, gangguan kadar jantung, sesak nafas, kekejangan bronkial, sakit sendi dan perut, bengkak tisu lembut, dsb.

Bahagian penting dalam rawatan sindrom Hunter ialah fisioterapi: set terapi senaman yang dipilih dengan betul membantu mengekalkan mobiliti sendi pada peringkat awal penyakit, dan elektroforesis dan terapi magnet membantu mengurangkan keamatan sakit sendi. Ejen simptomatik dan vitamin juga ditetapkan untuk menyokong fungsi sistem kardiovaskular, paru-paru, hati, usus, dll.

Pencegahan

Pencegahan sindrom kongenital, termasuk mucopolysaccharidoses, hanya boleh dilakukan melalui diagnostik pranatal, serta ujian genetik ibu bapa masa depan apabila merancang kehamilan dan kaunseling keluarga yang sudah mempunyai anak yang sakit.

Bagi sesetengah kanak-kanak dengan sindrom Hunter, diagnosis awal boleh menghalang atau melambatkan perkembangan akibat serius patologi, walaupun terapi penggantian enzim tidak dapat menyembuhkan kecacatan genetik.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Ramalan

Walaupun rawatan boleh meningkatkan jangka hayat dan meningkatkan kualiti hidup kanak-kanak dengan patologi ini, pesakit dengan sindrom Hunter yang teruk mati sebelum mencapai umur 15 tahun. Dan jika tiada gejala mental, pesakit yang mengalami kecacatan yang teruk boleh hidup dua kali lebih lama.