Sindrom tindak balas keradangan sistemik dan sepsis

Keradangan adalah tindak balas perlindungan tipikal kepada kerosakan tempatan. Evolusi pandangan tentang sifat keradangan sebahagian besarnya mencerminkan perkembangan konsep biologi umum asas tindak balas badan terhadap kesan faktor yang merosakkan. Generalisasi data baharu telah membolehkan kami mencapai tahap pemahaman baru secara kualitatif tentang keradangan sebagai proses patologi umum yang mendasari patogenesis banyak keadaan kritikal, termasuk sepsis, luka bakar yang teruk dan trauma mekanikal, pankreatitis yang merosakkan, dsb.

Kandungan utama konsep moden keradangan

Keradangan mempunyai sifat penyesuaian, disebabkan oleh tindak balas mekanisme pertahanan badan terhadap kerosakan tempatan. Tanda-tanda klasik keradangan tempatan - hiperemia, peningkatan suhu tempatan, bengkak, sakit - dikaitkan dengan:

• penstrukturan semula morfo-fungsi sel endothelial venula pascakapilari,
• pembekuan darah dalam venula postcapillary,
• lekatan dan penghijrahan transendothelial leukosit,
• pelengkap pengaktifan,
• kininogenesis,
• pelebaran arteriol,
• degranulasi sel mast.

Tempat istimewa di kalangan mediator keradangan diduduki oleh rangkaian sitokin, yang mengawal proses pelaksanaan kereaktifan imun dan keradangan. Pengeluar utama sitokin ialah sel-T dan makrofaj yang diaktifkan, serta, pada tahap yang berbeza-beza, jenis leukosit lain, endotheliosit venula pascakapilari, trombosit dan pelbagai jenis sel stroma. Sitokin bertindak terutamanya dalam fokus keradangan dan dalam organ limfoid yang bertindak balas, akhirnya melaksanakan beberapa fungsi perlindungan.

Mediator dalam kuantiti yang kecil mampu mengaktifkan makrofaj dan platelet, merangsang pembebasan molekul lekatan dari endothelium dan penghasilan hormon pertumbuhan. Reaksi fasa akut yang sedang berkembang dikawal oleh interleukin mediator proinflamasi interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, serta antagonis endogen mereka seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut untuk TNF, dipanggil mediator anti-radang. Dalam keadaan biasa, mengekalkan keseimbangan antara mediator pro dan anti-radang mewujudkan prasyarat untuk penyembuhan luka, pemusnahan mikroorganisma patogen, dan penyelenggaraan homeostasis. Perubahan penyesuaian sistemik dalam keradangan akut termasuk:

• kereaktifan tekanan sistem neuroendokrin,
• demam,
• pembebasan neutrofil ke dalam peredaran dari depot vaskular dan sumsum tulang,
• peningkatan leukopoiesis dalam sumsum tulang,
• hiperproduksi protein fasa akut dalam hati,
• perkembangan bentuk umum tindak balas imun.

Kepekatan normal sitokin proinflamasi utama dalam darah biasanya tidak melebihi 5-10 pg/ml. Dalam kes keradangan tempatan yang teruk atau kegagalan mekanisme yang mengehadkan perjalanannya, beberapa sitokin - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - boleh memasuki peredaran sistemik, memberikan kesan jarak jauh di luar fokus utama. Dalam kes ini, kandungannya dalam darah boleh melebihi nilai normal sebanyak berpuluh-puluh malah ratusan kali ganda. Apabila sistem pengawalseliaan tidak dapat mengekalkan homeostasis, kesan merosakkan sitokin dan mediator lain mula menguasai, yang membawa kepada kebolehtelapan terjejas dan fungsi endothelium kapilari, permulaan sindrom DIC, pembentukan fokus jauh keradangan sistemik, dan perkembangan disfungsi organ. Faktor humoral sekunder keradangan sistemik termasuk hampir semua bahan aktif biologi endogen yang diketahui: enzim, hormon, produk metabolik dan pengawal selia (jumlah lebih daripada 200 bahan aktif secara biologi).

Kesan gabungan mediator membentuk sindrom tindak balas keradangan sistemik (SIRS).

Tiga peringkat utama mula dibezakan dalam perkembangannya.

Peringkat 1. Pengeluaran tempatan sitokin sebagai tindak balas kepada jangkitan

Tempat istimewa di kalangan mediator keradangan diduduki oleh rangkaian sitokin, yang mengawal proses pelaksanaan kereaktifan imun dan keradangan. Pengeluar utama sitokin ialah sel-T dan makrofaj yang diaktifkan, serta, pada tahap yang berbeza-beza, jenis leukosit lain, endotheliocytes venula postcapillary (PCV), trombosit dan pelbagai jenis sel stroma. Sitokin bertindak terutamanya dalam fokus keradangan dan pada wilayah organ limfoid yang bertindak balas, dan akhirnya melaksanakan beberapa fungsi perlindungan, mengambil bahagian dalam proses penyembuhan luka dan perlindungan sel badan daripada mikroorganisma patogen.

Peringkat 2: Pembebasan sejumlah kecil sitokin ke dalam peredaran sistemik

Sebilangan kecil mediator mampu mengaktifkan makrofaj, platelet, pembebasan molekul lekatan dari endothelium, dan penghasilan hormon pertumbuhan. Reaksi fasa akut yang berkembang dikawal oleh mediator proinflamasi (interleukin IL-1, IL-6, IL-8, faktor nekrosis tumor (TNF), dsb.) dan antagonis endogennya, seperti IL-4, IL-10, IL-13, reseptor larut untuk TNF, dsb., yang dipanggil mediator antiradang. Dengan mengekalkan keseimbangan dan hubungan terkawal antara mediator pro dan antiradang dalam keadaan normal, prasyarat dicipta untuk penyembuhan luka, pemusnahan mikroorganisma patogen, dan penyelenggaraan homeostasis. Perubahan penyesuaian sistemik semasa keradangan akut termasuk kereaktifan tekanan sistem neuroendokrin, demam, pelepasan neutrofil ke dalam peredaran dari depot vaskular dan sumsum tulang, peningkatan leukopoiesis dalam sumsum tulang, hiperproduksi protein fasa akut dalam hati, dan perkembangan bentuk tindak balas imun yang umum.

Peringkat 3. Generalisasi tindak balas keradangan

Dalam kes keradangan teruk atau kegagalan sistemiknya, beberapa jenis sitokin TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, mengubah faktor pertumbuhan ß, IFN-y (dalam jangkitan virus) boleh menembusi ke dalam peredaran sistemik dan terkumpul di sana dalam kuantiti yang mencukupi untuk melaksanakan kesan jarak jauhnya. Dalam kes ketidakupayaan sistem pengawalseliaan untuk mengekalkan homeostasis, kesan merosakkan sitokin dan mediator lain mula menguasai, yang membawa kepada kebolehtelapan terjejas dan fungsi endothelium kapilari, permulaan sindrom DIC, pembentukan fokus jauh keradangan sistemik, dan perkembangan disfungsi mono- dan poliorgan. Sebarang gangguan dalam homeostasis yang boleh dianggap oleh sistem imun sebagai merosakkan atau berpotensi merosakkan nampaknya juga boleh bertindak sebagai faktor kerosakan sistemik.

Pada tahap sindrom SVR ini, dari sudut pandangan interaksi mediator pro dan anti-radang, adalah mungkin untuk membezakan dua tempoh secara bersyarat.

Tempoh pertama, awal adalah tempoh hiperinflamasi, yang dicirikan oleh pembebasan kepekatan sitokin proinflamasi yang sangat tinggi, nitrik oksida, yang disertai dengan perkembangan kejutan dan pembentukan awal sindrom kegagalan organ berbilang (MOFS). Walau bagaimanapun, pada ketika ini, pembebasan pampasan sitokin anti-radang berlaku, kadar rembesannya, kepekatan dalam darah dan tisu secara beransur-ansur meningkat dengan penurunan selari dalam kandungan mediator keradangan. Tindak balas anti-radang pampasan berkembang, digabungkan dengan penurunan dalam aktiviti fungsi sel imunokompeten - tempoh "lumpuh imun". Dalam sesetengah pesakit, disebabkan oleh penentuan genetik atau kereaktifan yang diubah oleh faktor persekitaran, pembentukan tindak balas anti-radang yang stabil direkodkan dengan serta-merta.

Perbezaan asas antara keradangan sistemik dan keradangan "klasik" dinyatakan dalam perkembangan tindak balas sistemik terhadap perubahan primer. Dalam kes ini, mekanisme proinflamasi kehilangan fungsi perlindungan mereka untuk menyetempatkan faktor kerosakan dan diri mereka sendiri menjadi daya penggerak utama proses patologi.

Pengumpulan mediator proinflamasi dalam darah dan perubahan klinikal yang berkembang bersamanya dianggap sebagai SIRS. Pembentukan idea tentang sifat keradangan dalam bentuk SIRS pada tahap tertentu secara tidak sengaja; konsep sindrom sepsis telah diperkenalkan dalam usaha untuk mentakrifkan sekumpulan pesakit dengan sepsis dengan lebih tepat semasa ujian klinikal. Langkah seterusnya adalah tegas - mengerjakan tugas mentakrifkan sepsis, persidangan konsensus American College of Chest Physicians/Society Critical Care Medicine 1991, berdasarkan penyelidikan asas dalam bidang keradangan, merumuskan konsep SIRS, menekankan bukan spesifiknya.

Patogenesis sepsis

Takrifan kiasan tentang patogenesis sepsis telah dirumuskan oleh IV Davydovsky pada tahun 1930-an: "Penyakit berjangkit adalah gambaran pelik aktiviti dua sisi; ia tidak mempunyai persamaan dengan sama ada mabuk cetek atau dengan serangan oleh "penyerang" menggunakan bahan toksik.

Punca jangkitan mesti dicari dalam fisiologi organisma, dan bukan dalam fisiologi mikrob."

Pada abad ke-21 (2001) definisi ini dicerminkan dalam konsep PIRO, yang mencadangkan 4 pautan dalam patogenesis sepsis. Kecenderungan, termasuk pelbagai faktor genetik (polimorfisme genetik reseptor seperti Tol, polimorfisme pengekodan gen IL-1, TNF, CD14, dll.), Kehadiran penyakit bersamaan, imunosupresi, faktor umur, Jangkitan, faktor patogenik, penyetempatan lesi, Tindak balas badan kepada jangkitan - sindrom SVR dan disfungsi organ.

Konsep PIRO

Faktor	Ciri
Kecenderungan	Umur, faktor genetik, penyakit bersamaan, rawatan imunosupresif, dsb.
Jangkitan (jangkitan)	Penyetempatan sumber patogen jangkitan
Respon	Manifestasi klinikal proses berjangkit (seperti suhu badan, kadar denyutan jantung, tahap leukositosis, kepekatan procalcitonin, protein C-reaktif)
Disfungsi organ	Skala S0FA digunakan untuk menilai tahap disfungsi organ.

Kajian eksperimen mengenai mekanisme patofisiologi perkembangan sepsis pada akhir abad ke-20 membawa kepada kesimpulan bahawa pelbagai disfungsi organ dalam sepsis adalah akibat daripada pengeluaran awal dan berlebihan sitokin proinflamasi ("SIRS berlebihan") sebagai tindak balas kepada jangkitan, tetapi kegagalan terapi anti-sitokin telah mempersoalkan konsep ini.

Konsep patofisiologi "baru" ("teori huru-hara", J Marshall, 2000) mencadangkan pelbagai mekanisme pro- dan anti-radang yang berinteraksi "Asas tindak balas keradangan sistemik bukan sahaja dan bukan sahaja tindakan mediator pro- dan anti-radang, tetapi interaksi multisistem berayun, sindrom tindak balas keradangan sistemik dalam sepsis, tetapi bukan satu "tindak balas keradangan sistemik dalam sepsis" yang membosankan, tetapi bukan satu gejala yang membosankan dan reaksi yang membosankan. keterukan sepsis adalah ketidakseimbangan dalam imuniti dan kemurungan semua mekanisme endogen pertahanan anti-jangkitan”.

Pengaktifan keradangan sistemik dalam sepsis bermula dengan pengaktifan makrofaj. Pengantara antara makrofaj dan mikroorganisma (infektor) ialah apa yang dipanggil reseptor seperti Tol (TLR), setiap subtipe yang berinteraksi dengan faktor patogenik kumpulan patogen tertentu (contohnya, TLR jenis 2 berinteraksi dengan peptideglycan, asid lipoteichoic, dinding sel kulat, dll., TLR jenis lipopolysaccharide 4 - bakteria gramaccharitive).

Patogenesis sepsis gram-negatif adalah yang paling banyak dikaji. Apabila lipopolysaccharide (LPS) dinding sel bakteria gram-negatif memasuki aliran darah sistemik, ia mengikat protein pengikat lipopolysaccharide (LPS-BP), yang memindahkan LPS ke reseptor CD14 makrofaj, meningkatkan tindak balas makrofaj kepada LPS sebanyak 1000 kali ganda. Reseptor CD14 dalam kompleks dengan TLR4 dan protein MD2 melalui beberapa perantara menyebabkan pengaktifan sintesis faktor nuklear kappa B (NFKB), yang meningkatkan transkripsi gen yang bertanggungjawab untuk sintesis sitokin proinflamasi - TNF dan IL-1.

Pada masa yang sama, dengan sejumlah besar lipopolisakarida dalam aliran darah, mediator "proinflamasi" antara LPS dan makrofaj memainkan peranan anti-radang, memodulasi tindak balas imun ("teori huru-hara"). Oleh itu, LPS-SB mengikat LPS yang berlebihan dalam aliran darah, mengurangkan pemindahan maklumat kepada makrofaj, dan reseptor larut CD14 meningkatkan pemindahan LPS terikat monosit kepada lipoprotein, mengurangkan tindak balas keradangan.

Laluan modulasi keradangan sistemik dalam sepsis adalah pelbagai dan praktikal tidak dikaji, tetapi setiap pautan "pro-radang" dalam situasi tertentu menjadi pautan "anti-radang" dalam "kekacauan" ini.

Faktor perlindungan anti-jangkitan yang tidak spesifik ialah pengaktifan sistem pelengkap, dan sebagai tambahan kepada laluan klasik dan alternatif pengaktifan pelengkap, dalam beberapa tahun kebelakangan ini laluan lektin telah dikenal pasti, di mana lektin pengikat mannose (MBL) mengikat sel mikrob dalam kompleks dengan protease serin (MBL/MASP3 yang tidak aktif secara langsung), sistem pelengkap.

Peningkatan kepekatan TNF dan IL-1 dalam aliran darah menjadi pencetus yang memulakan lata pautan utama dalam patogenesis sepsis: pengaktifan NO synthase yang boleh diinduksi dengan peningkatan dalam sintesis nitrik oksida (II), pengaktifan lata pembekuan dan perencatan fibrinolisis, kerosakan kepada kolathelisis dan lain-lain.

Peningkatan kepekatan darah IL-1, TNF mengaktifkan sintase NO yang boleh diinduksi, yang membawa kepada peningkatan dalam sintesis nitrik oksida (II). Ia bertanggungjawab untuk perkembangan disfungsi organ dalam sepsis akibat kesan berikut: peningkatan pelepasan radikal bebas, peningkatan kebolehtelapan dan shunt, perubahan dalam aktiviti enzim, perencatan fungsi mitokondria, peningkatan apoptosis, perencatan lekatan leukosit, lekatan dan pengagregatan platelet.

TNF dan IL-1, serta kehadiran chemoattractants dalam fokus, membawa kepada penghijrahan leukosit ke fokus keradangan, sintesis faktor lekatan (integrin, selektin), rembesan protease, radikal bebas, leukotrienes, endothelin, eicosanoids. Ini membawa kepada kerosakan pada endothelium, keradangan, hiperkoagulasi, dan kesan ini, seterusnya, meningkatkan penghijrahan leukosit, lekatan dan degranulasi mereka, menutup lingkaran ganas.

Lymphopenia, "pembezaan semula" proinflamasi T-helpers 1 kepada anti-radang T-helpers 2, dan peningkatan apoptosis adalah ciri-ciri gangguan keturunan limfosit darah dalam SIRS.

Gangguan sistem hemostasis dalam sepsis juga dicetuskan oleh peningkatan kepekatan TNF, IL-1.6 dalam darah, kerosakan pada endothelium kapilari dengan peningkatan dalam faktor tisu IL-6 dan faktor tisu mengaktifkan mekanisme luar pembekuan dengan mengaktifkan faktor VII, TNF menghalang antikoagulan semula jadi (protein C, antifithrolysis) dan contoh (contoh protein C, antifitro, dll.). disebabkan oleh pengaktifan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)].

Oleh itu, dalam patogenesis sepsis, 3 pautan utama gangguan peredaran mikro dibezakan: tindak balas keradangan terhadap jangkitan (lekatan neutrofil ke endothelium kapilari, "kebocoran" kapilari, kerosakan endothelial), pengaktifan lata pembekuan dan perencatan fibrinolisis.

Tindak balas keradangan sistemik dan disfungsi organ

Keradangan tempatan, sepsis, sepsis teruk dan kejutan septik adalah pautan dalam rantaian yang sama dalam tindak balas badan terhadap keradangan akibat jangkitan bakteria, virus atau kulat. Sepsis yang teruk dan renjatan septik merupakan sebahagian besar SIRS badan untuk dijangkiti dan berkembang akibat daripada perkembangan keradangan sistemik dengan disfungsi organ dan sistemnya.

Secara umum, dari sudut pengetahuan moden, patogenesis disfungsi organ merangkumi 10 langkah berturut-turut.

Pengaktifan keradangan sistemik

SIRS terbentuk dengan latar belakang pencerobohan bakteria, virus atau kulat, kejutan dalam sebarang sifat, fenomena iskemia-reperfusi, kerosakan tisu besar-besaran, pemindahan bakteria dari usus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Pengaktifan faktor permulaan

Faktor pengaktifan sistemik termasuk protein pembekuan, platelet, sel mast, sistem pengaktifan sentuhan (pengeluaran bradikinin) dan pengaktifan pelengkap.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Perubahan dalam sistem peredaran mikro

Vasodilasi dan peningkatan kebolehtelapan vaskular. Dalam keradangan tempatan, tujuan perubahan ini adalah untuk memudahkan penembusan fagosit ke tapak kerosakan. Dalam kes pengaktifan SV, penurunan nada vaskular sistemik dan kerosakan pada endothelium vaskular pada jarak dari fokus utama diperhatikan.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Penghasilan kemokin dan kemoattraktan

Kesan utama chemokines dan chemoattractants:

• marginasi neutrofil,
• pembebasan sitokin proinflamasi (TNF-a, IL-1, IL-6) daripada monosit, limfosit dan beberapa populasi sel lain,
• pengaktifan tindak balas anti-radang (mungkin)

Pemisahan ("lekatan") neutrofil ke endothelium

Dalam keradangan tempatan, kecerunan chemoattractant mengorientasikan neutrofil ke pusat lesi, manakala dalam perkembangan SV, neutrofil yang diaktifkan secara meresap menyusup ke ruang perivaskular dalam pelbagai organ dan tisu.

Pengaktifan sistemik monosit/makrofaj.

Kerosakan pada katil peredaran mikro

Permulaan SV disertai dengan pengaktifan proses pengoksidaan radikal bebas dan kerosakan pada endothelium dengan pengaktifan tempatan platelet di tapak kerosakan.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Gangguan perfusi tisu

Oleh kerana kerosakan pada endothelium, berlakunya mikrotrombosis dan penurunan perfusi di beberapa kawasan peredaran mikro, aliran darah mungkin terhenti sepenuhnya.

Nekrosis fokus

Pemberhentian sepenuhnya aliran darah di kawasan tertentu dari katil peredaran mikro adalah punca nekrosis tempatan. Organ-organ lembangan splanchnic sangat terdedah.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Pengaktifan semula faktor permulaan keradangan

Nekrosis tisu, yang berlaku akibat SV, seterusnya, merangsang pengaktifannya semula. Proses menjadi autokatalitik, menyokong dirinya sendiri, walaupun dalam keadaan sanation radikal fokus berjangkit, atau menghentikan pendarahan, atau penghapusan satu lagi faktor merosakkan utama.

Renjatan septik berlaku akibat vasodilatasi yang berlebihan, peningkatan kebolehtelapan vaskular dan disfungsi miokardium akibat perencatan aktiviti reseptor beta dan alfa-adrenergik miokardium (had tindak balas inotropik dan kronotropik), kesan kemurungan NO pada kardiomiosit, peningkatan kepekatan katekolamin endogen, tetapi penurunan keberkesanan pengoksidaan beta-oksidase akibat ketumpatan superoksidase beta. reseptor, pengangkutan Ca2+ terjejas, penurunan sensitiviti myofibrils kepada Ca2+, perkembangan, kejutan septik membawa kepada hipoperfusi organ dan tisu, sklerosis berganda dan kematian.

Ketidakseimbangan lata mediator dalam sepsis membawa kepada kerosakan endothelial dan gangguan hemodinamik yang ketara:

• meningkatkan output jantung,
• penurunan jumlah rintangan vaskular periferal,
• pengagihan semula aliran darah organ,
• penurunan dalam kontraktiliti miokardium.

Kejutan septik berpunca daripada vasodilatasi yang berlebihan, peningkatan kebolehtelapan vaskular dan hipotensi yang teruk, berkembang kepada hipoperfusi organ dan tisu, multiple sclerosis dan kematian.

Pada masa ini tiada kriteria bersatu dan diterima umum untuk disfungsi sistem organ. Kriteria yang paling boleh diterima untuk amalan klinikal harian adalah kriteria A Baue et al. dan SOFA.

Kriteria untuk disfungsi organ dalam sepsis (2000)

Sistem, organ	Parameter klinikal dan makmal
Sistem kardiovaskular	Kriteria klinikal dan makmal BP sistolik <90 mm Hg atau purata BP <70 mm Hg selama 1 jam atau lebih walaupun pembetulan hipovolemia
Sistem kencing	Pengeluaran air kencing <0.5 ml/kg/j selama 1 jam dengan penambahan isipadu yang mencukupi atau tahap kreatinin meningkat dua kali ganda daripada nilai normal
Sistem pernafasan	RD/TO, <250, atau kehadiran infiltrat dua hala pada radiograf atau keperluan untuk pengudaraan mekanikal
Hati	Peningkatan tahap bilirubin melebihi 20 μmol/l selama 2 hari atau peningkatan aktiviti transaminase sebanyak dua kali atau lebih daripada norma
Sistem pembekuan	Kiraan platelet <100,000 mm3 atau penurunan 50% daripada nilai tertinggi dalam masa 3 hari
Disfungsi metabolik	PH <7.3, defisit asas >50 mEq/L, kandungan laktat plasma 1.5 kali lebih tinggi daripada biasa
SSP	Kurang daripada 15 mata pada skala Glasgow

Skala SOFA (Penilaian kegagalan organ Sepsis) membolehkan menentukan secara kuantitatif tahap keterukan gangguan sistem organ. Nilai sifar pada skala SOFA menunjukkan ketiadaan disfungsi organ. Hari ini, kepentingan maklumat skala SOFA dengan parameter komponen minimum mempunyai pengesahan saintifik yang paling lengkap, yang memungkinkan untuk menggunakannya di kebanyakan institusi perubatan domestik.

Faktor risiko untuk perkembangan disfungsi sistem organ:

• usia tua,
• patologi bersamaan yang teruk,
• alkohol kronik,
• Indeks keterukan keadaan umum APACHE-II melebihi 15 mata,
• kecenderungan genetik kepada generalisasi pesat keradangan sistemik.

Organ yang berada pada permulaan rantaian kerosakan patologi dalam sepsis biasanya adalah paru-paru. Dalam sepsis teruk terhadap latar belakang peritonitis, ALI berlaku secara purata dalam 40-60% kes, dan bentuk yang paling teruk - ARDS - didiagnosis dalam 25-42% kes. Kegagalan fungsi organ / sistem lain dalam 83.7% kes direalisasikan dengan latar belakang ALI. Dalam hal ini, organ yang paling terdedah ialah buah pinggang; disfungsi buah pinggang (RD) bertindak sebagai komponen MOF dalam 94.8% pesakit dengan sepsis abdomen yang teruk. Sekiranya oliguria agak mudah dihapuskan dalam masa 1-3 hari, maka pelanggaran fungsi penghilangan nitrogen buah pinggang berterusan untuk jangka masa yang lebih lama.

Sindrom disfungsi hati akut didaftarkan dalam satu pertiga daripada pesakit dengan sepsis perut, kurang kerap - dalam bentuk klinikal lain sepsis. Tanda-tanda kegagalan hati hampir selalu berkembang dengan latar belakang kegagalan fungsi organ lain yang sudah sedia ada, paling kerap menyertai gabungan berikut sindrom multiorgan APL + APD atau kejutan + APL + APD.

Kesedaran terjejas - sindrom ensefalopati - berlaku secara purata menjelang hari kedua perkembangan sepsis dan lebih kerap berlaku pada pesakit tua dan tua dalam keadaan sindrom MODS sedia ada. Keterukan organ berfungsi dan gangguan homeostatik, kesan kumulatif hipotensi arteri dan hipoksemia memainkan peranan penting dalam perkembangan ensefalopati. Tidak seperti ARDS, tempoh gangguan kesedaran yang terhasil tidak melebihi 5-6 hari.

Dalam bentuk yang paling biasa, urutan perkembangan PON kelihatan seperti ini: ALI ± SHOCK -» SPD -» Encephalopathy -» Sindrom disfungsi hati akut.

Ciri utama disfungsi organ dalam sepsis perut, berbeza dengan penyetempatan lain tumpuan utama, adalah keterukan sindrom organ berganda dan penglibatan sejumlah besar sistem dalam strukturnya. Faktor risiko kejutan septik:

• usia tua,
• patologi bersamaan teruk sistem kardiovaskular,
• penyakit hati kronik,
• Indeks ARASNE-I >17 mata,
• bakteremia yang disebabkan oleh mikroorganisma gram-negatif.

Kejutan septik refraktori dan MOD progresif adalah punca utama kematian pada pesakit dengan sepsis dalam tempoh akut penyakit ini. Peningkatan bilangan organ yang terlibat dalam proses MOD meningkatkan risiko akibat penyakit yang membawa maut, dengan proses berjangkit memainkan peranan utama dalam perkembangan disfungsi organ. Perkembangan disfungsi organ, tambahan kepada yang sedia ada, meningkatkan risiko kematian sebanyak 15-20%. Kadar kematian purata dalam sepsis dengan kegagalan dalam dua sistem ialah 30-40%.

Bakteremia dan sepsis

Bakteremia ialah kehadiran agen berjangkit bakteria dalam aliran darah sistemik, salah satu manifestasi sepsis yang mungkin tetapi tidak wajib. Dengan kehadiran kriteria sepsis yang dinyatakan di atas, ketiadaan bakteremia tidak sepatutnya menjejaskan diagnosis. Walaupun dengan pematuhan teknik pensampelan darah yang paling teliti dan penggunaan teknologi moden untuk mengesan mikroorganisma, kekerapan pendaftaran bakteremia pada pesakit yang paling teruk, sebagai peraturan, tidak melebihi 45%. Pengesanan mikroorganisma dalam aliran darah jika tiada pengesahan klinikal dan makmal sindrom keradangan sistemik pada pesakit harus dianggap sebagai bakteremia sementara.

Kepentingan klinikal pengesanan bakteremia mungkin termasuk:

• mengesahkan diagnosis dan menentukan etiologi proses berjangkit,
• bukti mekanisme perkembangan sepsis (contohnya, jangkitan berkaitan kateter),
• penilaian keterukan proses patologi (untuk beberapa situasi, contohnya, apabila mengesan K pneumoniae, P aeruginosa),
• justifikasi pilihan rejimen rawatan antibakteria,
• menilai keberkesanan rawatan.

[ 44 ], [ 45 ]

Kriteria klinikal dan makmal keradangan sistemik

Tanda-tanda klinikal dan makmal SIRS tidak spesifik, manifestasinya dicirikan oleh parameter diagnostik yang agak mudah:

• hiper- atau hipotermia badan,
• tachypnea,
• takikardia,
• perubahan dalam bilangan leukosit dalam darah.

Diagnosis sindrom SIRS adalah berdasarkan pendaftaran sekurang-kurangnya dua daripada empat parameter klinikal dan makmal yang disenaraikan dalam jadual.

Kriteria diagnostik untuk sepsis dan kejutan septik

Proses patologi	Ciri-ciri klinikal dan makmal
SIRS ialah tindak balas sistemik badan terhadap kesan pelbagai perengsa kuat (jangkitan, trauma, pembedahan, dll.)	Dicirikan oleh dua atau lebih tanda berikut: suhu badan >38 C atau <36 'C; kadar jantung >90/min; kadar pernafasan >20/min atau hiperventilasi (PaCO2 <32 mm Hg); leukosit darah >12x10 9 /ml, atau <4x10 9 /ml atau bentuk tidak matang >10%
Sepsis - SIRS untuk pencerobohan mikrob	Kehadiran tumpuan jangkitan dan 2 atau lebih tanda sindrom tindak balas keradangan sistemik
Sepsis yang teruk	Sepsis, digabungkan dengan disfungsi organ, hipotensi, dan gangguan perfusi tisu. Manifestasi yang terakhir termasuk peningkatan kepekatan laktat, oliguria, dan gangguan kesedaran akut.
Kejutan septik	Sepsis yang teruk dengan tanda-tanda hipoperfusi tisu dan organ, hipotensi arteri, yang tidak boleh dihapuskan dengan terapi infusi
Disfungsi organ berbilang/sindrom kegagalan (MODS)	Disfungsi 2 atau lebih sistem
Kejutan septik refraktori	Hipotensi arteri berterusan walaupun infusi yang mencukupi; penggunaan sokongan inotropik dan vasopressor

Walaupun kriteria SIRS tidak sempurna (kekhususan rendah), sensitiviti mereka mencapai 100%. Oleh itu, makna praktikal utama untuk mendiagnosis sindrom SIRS adalah untuk mengenal pasti sekumpulan pesakit yang menimbulkan kebimbangan terhadap doktor, yang memerlukan pemikiran semula taktik rawatan dan carian diagnostik yang betul yang diperlukan untuk terapi yang tepat pada masanya dan mencukupi.

Dari sudut pandangan biologi umum, sepsis adalah salah satu bentuk klinikal SIRS, di mana mikroorganisma bertindak sebagai faktor yang memulakan kerosakan. Oleh itu, sepsis adalah proses patologi berdasarkan tindak balas badan dalam bentuk keradangan umum (sistemik) kepada jangkitan pelbagai asal (bakteria, virus, kulat).

Hasil tafsiran klinikal pandangan ini mengenai patogenesis sepsis adalah klasifikasi dan kriteria diagnostik yang dicadangkan oleh persidangan konsensus American College of Chest Physicians dan Society of Critical Care Specialists (ACCP/SCCS).

Kekhususan kriteria SIRS yang rendah telah membawa kepada pembangunan pendekatan kepada diagnostik pembezaan genesis sindrom berjangkit dan tidak berjangkit. Sehingga kini, ujian diagnostik terbaik untuk tujuan ini ialah penentuan kandungan prokalsitonin dalam darah menggunakan pengukuran langsung atau ujian pantas separa kuantitatif. Kepekatan procalcitonin dalam darah meningkat dengan sepsis bakteria atau kulat

Diagnosis sepsis

Pada masa ini, adalah mungkin untuk mendiagnosis kekurangan imunosekunder dan tahapnya, serta menilai secara dinamik keadaan sistem imun. Walau bagaimanapun, tiada kriteria akhir.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Keperluan untuk penunjuk yang digunakan untuk diagnostik

• boleh diakses dalam amalan,
• secara objektif mencerminkan keadaan pelbagai pautan sistem imun,
• bertindak balas secara dinamik terhadap perubahan keadaan klinikal pesakit semasa rawatan.

Ujian makmal disyorkan untuk pengesanan kekurangan imun dalam pesakit kritikal:

• penentuan bilangan mutlak limfosit, monosit HLA-DR dan limfosit apoptosis,
• kandungan immunoglobulin M, C, A dalam darah,
• aktiviti fagositik neutrofil.

Kriteria untuk diagnosis kekurangan imun^

• kiraan limfosit mutlak dalam darah periferi kurang daripada 1.4x10 ⁹ /l,
• bilangan monosit HLA-DR-positif kurang daripada 20%, limfosit apoptosis - lebih daripada 10%,
• penurunan kandungan darah lebih daripada 1.5 kali daripada norma (0.7-2.1 g/l) dan di bawah norma (9-15 g/l), indeks fagositik neutrofil pada peringkat awal fagositosis (PI 5 min - di bawah 10%).

Pengiraan bilangan mutlak limfosit dalam kiraan darah lengkap boleh didapati di setiap klinik dan sangat bermaklumat. Penurunan limfosit di bawah 1.0x10 ⁹ /l menunjukkan kekurangan imun. Penentuan monosit HLA-DR-positif dan limfosit apoptosis (CD 95) juga bermaklumat, tetapi kaedahnya kurang mudah diakses, kerana ia dijalankan menggunakan sitofluorometri aliran. Penentuan kandungan imunoglobulin dalam darah (menggunakan sistem ujian) dan aktiviti fagositik neutrofil (ujian lateks, mikroskop) dianggap agak mudah. Oleh itu, kekurangan imunodefisiensi sekunder dalam komposisi PON boleh didiagnosis berdasarkan tiga kriteria daripada lima yang ada. Penurunan ketara dalam limfosit (kurang daripada 1.0x10 ⁹ /l) dan imunoglobulin (IgM 1.5 kali di bawah normal dan IgG di bawah normal) kemungkinan besar menunjukkan kekurangan imuniti sekunder.

Penentuan kepekatan sitokin dalam serum darah tidak digunakan secara meluas dalam amalan klinikal, kerana tiada pengantara yang diketahui boleh dianggap universal. Banyak kajian menunjukkan bahawa pembebasan mediator proinflamasi dibezakan. Kandungan TNF-a, IL-1, 6, 8 dalam darah penderma yang sihat adalah purata dari 0 hingga 100 pg / ml. Kepekatan 3000-4000 pg / ml dianggap membawa maut. Kandungan TNF-a dikaitkan dengan kejadian awal (kejutan), IL-8 - dengan manifestasi klinikal kemudian (DIC, hipoksia teruk, kematian). Kepekatan tinggi IL-6 adalah ciri perkembangan fulminan kejutan septik dan berkorelasi dengan kematian. Pesakit dengan kejutan septik tidak dianggap sebagai kumpulan homogen oleh kandungan sitokin. Terdapat laporan tentang hubungan antara kepekatan tinggi TNF, IL-1, interferon-a dan kematian secara konsisten. Mungkin tiada korelasi antara kandungan sitokin yang tinggi dan kejutan. Dalam jangkitan gram-negatif dan kulat, kandungan faktor perangsang koloni granulosit dalam darah meningkat. Kepekatan tinggi didapati pada pesakit dengan neutropenia, dan ia berkait rapat dengan tahap peningkatan suhu.

Kandungan protein fasa akut (procalcitonin dan protein C-reaktif) dikaitkan dengan tahap tindak balas keradangan dan berfungsi untuk pemantauan semasa rawatan. Kepekatan protein C-reaktif (lebih daripada 50 mg / l) dengan sensitiviti 98.5% dan kekhususan 45% menunjukkan perkembangan sepsis. Kandungan procalcitonin 1.5 ng / ml dan lebih banyak membolehkan mengenal pasti sepsis, dengan sensitiviti 100% dan kekhususan 72%. Pada pesakit dengan neoplasma ganas esofagus, peningkatan kepekatan protein C-reaktif (10-20 kali, sebelum operasi - <10 mg / l) dan procalcitonin (median 2.7 ng / ml, sebelum operasi - <0.5 ng / ml) dicatatkan 1-3 hari selepas esofagektomi. Sepsis tidak didiagnosis dalam mana-mana pesakit, dan peningkatan kandungan protein C-reaktif dan procalcitonin dianggap sebagai tindak balas badan kepada trauma pembedahan. Walaupun potensi diagnostiknya yang besar, procalcitonin tidak digunakan sebagai penanda sepsis pada pesakit dengan SIRS. Ujian ini digunakan untuk mengecualikan diagnosis sepsis dan memantau keberkesanan rawatan.

Penanda diagnostik baru keradangan mungkin reseptor pencetus yang dinyatakan pada sel myeloid (TREM-1). Kandungan TREM-1 larut dalam cecair BAL pesakit dengan radang paru-paru bakteria atau kulat pada pengudaraan mekanikal melebihi 5 pg/ml (sensitiviti - 98%, kekhususan - 90%), dan kepekatan procalcitonin dan protein C-reaktif pada pesakit dengan dan tanpa radang paru-paru tidak berbeza.

Imunoterapi untuk Sepsis

Keadaan kritikal, jangkitan teruk dan PON berkait rapat. Data mengenai mekanisme patofisiologi membolehkan kita bercakap tentang kebolehsaran memasukkan ubat-ubatan yang memodulasi dan membetulkan tindak balas keradangan sistemik dalam terapi kompleks.

Gangguan imun selepas trauma termasuk hiperaktivasi proses keradangan dan kemurungan mendalam fungsi imun pengantara sel. Imunomodulasi memulihkan tindak balas imun yang ditindas tanpa meningkatkan hiperkeradangan. Strategi imunomodulasi adalah untuk mencegah perkembangan PON dengan menyekat atau melemahkan manifestasi SIRS. Imunomodulasi hendaklah dijalankan secepat mungkin selepas kecederaan. Matlamatnya adalah untuk melindungi limfosit, makrofaj, granulosit, sel endothelial daripada hiperaktif dan keletihan berfungsi. Gangguan imunologi dalam trauma dan sepsis tidak boleh disebabkan oleh perubahan dalam kepekatan sitokin tunggal. Tindakan sitokin boleh menjadi sinergistik atau antagonis, dan kesannya berulang kali bersilang antara satu sama lain.

Imunoterapi menyelesaikan dua masalah:

1. Penyingkiran agen berjangkit dan produk toksiknya. Ini mengurangkan peranan agen berjangkit dalam mengekalkan tindak balas keradangan sistemik.
2. Mengurangkan manifestasi tindak balas keradangan sistemik yang disebabkan oleh trauma dan jangkitan teruk untuk mencegah disfungsi hemodinamik dan organ dan perkembangan sklerosis berganda.

Kriteria utama terapi imunomodulator (mengikut BaM E, 1996)

• pencegahan rangsangan berlebihan makrofaj dengan meneutralkan ekso- dan endotoksin yang beredar dengan dos tinggi imunoglobulin polivalen dan reseptor pelengkap larut,
• penindasan jangka pendek global (<72 jam) aktiviti keradangan makrofaj dan neutrofil - faktor perangsang koloni granulosit, pentoxifylline, IL-13,
• pemulihan imuniti pengantaraan sel untuk mengelakkan lumpuh fungsi selepas trauma - indometasin, interferon-y.

Bidang penggunaan immunocorrection:

• imuniti humoral, selular, tidak spesifik,
• rangkaian sitokin,
• sistem pembekuan.

Dalam imuniti humoral, keutamaan dianggap sebagai meningkatkan kandungan imunoglobulin kelas M dan C (dalam proses opsonisasi dan pembunuhan agen berjangkit, pengaktifan fagositosis dan peneutralan pelengkap), serta rangsangan B-limfosit.

Untuk imuniti selular, adalah perlu untuk memulihkan nisbah normal antara T-helpers dan T-suppressors (dicirikan oleh dominasi penindas) dan mengaktifkan sel NK.

Imuniti tidak spesifik adalah penghalang pertama yang menghalang jangkitan. Tugasnya adalah untuk memulihkan aktiviti fagositik neutrofil dan makrofaj, mengurangkan pengeluaran hiper sitokin pro-radang (TNF dan IL-1) oleh makrofaj, dan meneutralkan komponen pelengkap pemusnah membran yang diaktifkan (C5-9).

Mempunyai ciri-ciri sitokin

• peranan kecil dalam homeostasis normal,
• dihasilkan sebagai tindak balas kepada rangsangan eksogen,
• disintesis oleh pelbagai jenis sel (limfosit, neutrofil, makrofaj, sel endothelial, dll.),
• merosakkan fungsi imunoregulasi dan metabolik badan,
• penindasan pelepasan sitokin berlebihan adalah perlu, tetapi tidak lebih.

Pengeluaran berlebihan sitokin proinflamasi seperti TNF dan IL-1 membawa kepada peningkatan kebolehtelapan vaskular, hiperaktivasi limfosit, dan pembentukan hiperkatabolisme. IL-8 menggalakkan penghijrahan granulosit dari katil vaskular ke ruang interstisial. Peningkatan kepekatan sitokin anti-radang (IL-4, 10, reseptor TNF larut, antagonis reseptor IL-1) membawa kepada perkembangan alergi terhadap jangkitan, atau apa yang dipanggil lumpuh imun. Sangat sukar untuk memulihkan keseimbangan optimum antara sitokin pro-dan anti-radang, serta untuk mencegah kegigihan kepekatan tinggi TNF dan IL-6 dalam bidang pembetulan rangkaian sitokin.

Dalam sistem pembekuan, adalah perlu untuk mencapai penindasan pembentukan trombus dan mengaktifkan fibrinolisis. Secara selari, proses apoptosis dalam sel endothelial berkurangan.

Mengikut mekanisme tindakan, rawatan boleh menjadi immunoreplacement (menggantikan immunodeficiency) atau immunocorrective (modulasi pautan imun - rangsangan atau penindasan).

Keadaan kritikal pesakit membawa kepada perkembangan bentuk imunodefisiensi akut (perubahan ketara dalam sistem imun dengan cepat menggantikan satu sama lain). Kes-kes yang dikaji yang ditemui dalam kesusasteraan domestik diklasifikasikan sebagai kekurangan imuniti kronik (perubahan dalam sistem imun tidak begitu ketara dan tidak menjejaskan keadaan umum pesakit, yang tidak boleh dipanggil kritikal). Walau bagaimanapun, tidak semua ubat imunocorrective yang digunakan dalam kes ini dianggap berkesan, dan kajian tidak dianggap dijalankan dengan betul.

Kriteria untuk ubat-ubatan yang digunakan untuk immunocorrection

• keberkesanan yang terbukti,
• keselamatan,
• tindakan bertujuan (kehadiran sasaran),
• kelajuan tindakan,
• kesan bergantung kepada dos,
• parameter kawalan yang jelas.

Menetapkan ubat kepada pesakit dalam keadaan serius yang menerima ubat yang berkuasa sepatutnya mempunyai petunjuk dan bukti keberkesanannya. Keperluan utama adalah ketiadaan kesan sampingan. Ubat immunocorrective tidak boleh bertindak pada semua pautan sistem imun sekaligus. Keberkesanannya dicapai kerana tindakan yang disasarkan pada sasaran tertentu dalam patogenesis. Kepantasan tindakan dan pergantungan dos kesan adalah keperluan sejagat untuk ubat yang digunakan dalam rawatan rapi. Kesan rawatan adalah perlu dalam beberapa hari, dan bukan 2-3 minggu selepas selesai. Penunjuk keberkesanan terapi, sebagai tambahan kepada penilaian klinikal umum keterukan keadaan (APACHE, skala SOFA, dll.), Dianggap sebagai perubahan dalam pautan patogenetik, yang merupakan kesan utama immunocorrection. Perubahan ini didiagnosis menggunakan kaedah penyelidikan makmal yang ada.

Arah yang mungkin untuk pembetulan aspek patofisiologi utama keradangan sistemik dalam keadaan kritikal dan sepsis dibentangkan dalam jadual.

Arah yang mungkin untuk pembetulan aspek patofisiologi utama keradangan sistemik dalam keadaan kritikal dan sepsis

Sasaran	Ejen	Mekanisme tindakan
Endotoksin	Antibodi monoklonal kepada endotoksin	Opsonisasi
Kompleks protein pengikat LPS-LPS	Antibodi kepada L PS	Pengurangan pengaktifan makrofaj yang disebabkan oleh LPS
TNF	Antibodi monoklonal kepada reseptor larut TNF kepada TNF	Pengikatan dan penyahaktifan TNF
IL-1	Antagonis reseptor IL-1	Bersaing dengan reseptor IL-1
Sitokin	Glukokortikoid, pentoxifylline	Sekatan sintesis sitokin
Faktor pengaktifan platelet	Antagonis faktor pengaktif platelet, perencat fosfolipase A2, faktor pengaktif platelet asetilhidrolase	Persaingan dengan reseptor kepada PAF, pengurangan kandungan PAF dan leukotrien
Tromboksan	Ketoconazole	Perencatan sintesis tromboksan
NО	TIADA perencat sintesis	Perencatan sintesis NO
Radikal bebas	Acetylcysteine, natrium selenit, vitamin C dan E, katalase, superoksida dismutase	Penyahaktifan dan pengurangan pelepasan radikal bebas
Metabolit asid arakidonik	Indomethacin, antagonis reseptor leukotriene ibuprofen	Perencatan laluan siklo- dan lipoksigenase, sekatan reseptor prostaglandin
Sistem pembekuan	Antitrombin III, protein diaktifkan C	Antikoagulasi, pengurangan pengaktifan platelet, pengurangan sitokin proinflamasi, kesan pada neutrofil
Kekebalan humoral rangkaian sitokin	Interferon-y, faktor perangsang koloni granulosit, imunoglobulin	Pemulihan kekurangan antibodi, pemulihan aktiviti neutrofil, pengurangan kepekatan sitokin proinflamasi

Pada masa ini, ujian klinikal sedang dijalankan ke atas penggunaan imunoterapi dalam jangkitan teruk dan keadaan kritikal. Keberkesanan immunoglobulin diperkaya (pentaglobin) dan protein C diaktifkan [drotrecogin-alpha activated (zigris)] dianggap terbukti. Tindakan mereka dikaitkan dengan penggantian immunodeficiency dalam imuniti humoral (pentaglobin) dan sistem pembekuan [drotrecogin-alpha activated (zigris)] - kesan imunoterapeutik langsung. Ubat-ubatan ini juga mempunyai kesan imunomodulator pada rangkaian sitokin, imuniti tidak spesifik dan selular. Kajian klinikal telah membuktikan keberkesanan imunoglobulin yang diperkaya (5 ml / kg, 28 ml / j, 3 hari berturut-turut) dalam neutropenia, anergi imunologi, sepsis neonatal, dalam pencegahan polineuropati keadaan kritikal. Protein C teraktif [24 mcg/(kg h), sebagai infusi berterusan, selama 96 jam] berkesan dalam sepsis yang teruk.

Interferon-y memulihkan ekspresi HLA-DR oleh makrofaj dan pengeluaran TNF. Penggunaan antibodi kepada pelengkap diaktifkan (C5a) mengurangkan kejadian bakteremia, menghalang apoptosis, dan meningkatkan kemandirian. Penggunaan antibodi kepada faktor yang menghalang penghijrahan makrofaj melindungi tikus daripada peritonitis. Nitric oxide ialah vasodilator endogen yang disintesis oleh KGO synthetase daripada L-arginine. Hiperproduksinya menyebabkan hipotensi dan kemurungan miokardium dalam kejutan septik, dan penggunaan perencat (KT-methyl-L-arginine) memulihkan tekanan darah. Semasa pengaktifan dan degranulasi neutrofil, sejumlah besar radikal bebas terbentuk, menyebabkan kerosakan tisu dalam keradangan sistemik. Kemungkinan antioksidan endogen (katalase dan superoksida dismutase) untuk meneutralkan radikal bebas dalam sepsis sedang dikaji.

Jadual meringkaskan hasil kajian berbilang pusat, dua buta, terkawal plasebo, rawak tentang keberkesanan terapi imunocorrective untuk sepsis dan MOF.

Keputusan kajian berbilang pusat, dua buta, terkawal plasebo, rawak tentang keberkesanan terapi imunocorrective untuk sepsis dan MOF

Persediaan	Hasil penyelidikan	Pengarang, tarikh
Faktor perangsang koloni granulosit (filgrastim)	Tidak mengurangkan kematian 28 hari	Rott RK, 2003
Antibodi kepada endotoksin (E 5)	Jangan kurangkan kematian pada pesakit tanpa kejutan	Bone RC, 1995
Antibodi kepada jumlah endotoksin enterobacteria	Jangan kurangkan kematian	Albertson TE, 2003
Pentoxifylline	Pengurangan kematian - 100 bayi baru lahir	Lauterbach R., 1999
Glukokortikoid	Gunakan "dos kecil" Penstabilan hemodinamik	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonis reseptor IL-1	Tidak mengurangkan kematian	Opal SM 1997
Antibodi kepada TNF	Tidak mengurangkan kematian 28 hari	Abraham E. 1997, 1998
Antagonis reseptor PAF	Tidak mengurangkan kematian	Dhamaut JF 1998
Perencat COX	Jangan kurangkan kematian	Zen IF, 1997
Antitrombin III	Tidak mengurangkan kematian	Warren BL 2001
Ketoconazole	Tidak mengurangkan kematian	Rangkaian ARDS, 2000
Imunoglobulin (G+M)	Mengurangkan kematian dengan ketara	Alejandria MM 2002
Protein Diaktifkan C	Mengurangkan kematian	Bernard GR, 2004
Antibodi Interferon-y kepada Antibodi C5a kepada Perencat FUM Antioksidan N0	Berkesan dalam model haiwan	Hotchkiss RS 2003

Dengan mengkaji patogenesis keadaan kritikal dan memahami peranan sistem imun dalam proses ini, kriteria untuk mendiagnosis kekurangan imun dalam konteks PON akan dibangunkan dan ubat yang berkesan untuk pembetulannya akan dicadangkan.