Hemoglobin bertindak sebagai pertahanan antioksidan semulajadi untuk otak

Satu kertas kerja oleh pasukan pakar saraf antarabangsa telah diterbitkan dalam Transduksi Isyarat dan Terapi Sasaran, yang secara radikal mengembangkan peranan hemoglobin (Hb) dalam otak. Sebagai tambahan kepada fungsi klasik pengangkutan oksigennya, hemoglobin dalam astrosit dan neuron dopamin bertindak sebagai pseudoperoksidase - "pemadam" hidrogen peroksida (H₂O₂) seperti enzim, salah satu pemacu utama tekanan oksidatif. Para penyelidik menunjukkan bahawa mempertingkatkan aktiviti terpendam ini dengan molekul KDS12025 secara mendadak mengurangkan tahap H₂O₂, melemahkan kereaktifan astrocytic dan menghalang neurodegeneration dalam model Alzheimer, Parkinson dan ALS, serta dalam penuaan dan juga arthritis rheumatoid. Ini membayangkan sasaran dadah baharu: meningkatkan "bantu diri" antioksidan otak tanpa mengganggu pengangkutan oksigen. Artikel itu diterbitkan pada 22 Ogos 2025.

Latar belakang kajian

Hemoglobin secara tradisinya dianggap sebagai "pembawa oksigen" dalam eritrosit, tetapi dalam beberapa tahun kebelakangan ini ia juga ditemui dalam sel otak - khususnya, dalam astrosit dan neuron dopaminergik. Dengan latar belakang ini, tekanan oksidatif memperoleh kepentingan yang istimewa: hidrogen peroksida (H₂O₂) memainkan dua peranan - sebagai isyarat universal "pengutusan kedua" dan, apabila berlebihan, sebagai faktor toksik yang merosakkan protein, asid nukleik dan mitokondria. Lebihan H₂O₂ dan spesies oksigen reaktif yang berkaitan terlibat dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson, ALS), serta dalam disfungsi yang berkaitan dengan usia dan beberapa keadaan keradangan di luar sistem saraf pusat. Oleh itu logik untuk mencari pendekatan "titik" untuk redoks regulasi yang tidak mengganggu isyarat fisiologi H₂O₂.

Aktor selular utama dalam otak ialah astrosit reaktif, yang menjadi sumber H₂O₂ berlebihan (termasuk melalui laluan monoamine oxidase B) dalam penyakit dan penuaan. Disregulasi astrositik sedemikian menyemarakkan astrositosis, keradangan saraf, dan kematian neuron, mengekalkan kitaran ganas. Walau bagaimanapun, antioksidan "luas" selalunya tidak berkesan atau tidak selektif: ia boleh bertindak sebagai pro-oksidan dan menunjukkan keputusan klinikal yang tidak stabil. Oleh itu, penyelesaian yang menyasarkan sel tertentu dan petak subselular diperlukan untuk melembapkan H₂O₂ berlebihan patologi sambil mengekalkan isyarat redoks fisiologi.

Terhadap latar belakang ini, minat timbul dalam peranan luar biasa hemoglobin itu sendiri di dalam otak. Di satu pihak, degradasi dan pembebasan besi/heme meningkatkan tekanan oksidatif; sebaliknya, bukti telah terkumpul bahawa Hb mempunyai aktiviti pseudoperoksidase, iaitu, mampu mengurai H₂O₂ dan dengan itu menghalang kerosakan. Walau bagaimanapun, keberkesanan mekanisme "pelindung diri" ini dalam sel neuron dan glial biasanya rendah, dan butiran molekul telah lama kekal tidak jelas, yang telah mengehadkan penggunaan terapeutik laluan ini.

Idea yang mendasari kerja semasa bukanlah untuk "membanjiri" otak dengan antioksidan luaran, tetapi untuk meningkatkan mikromesin antioksidan endogen: untuk meningkatkan fungsi pseudoperoksidase hemoglobin tepat di mana ia diperlukan - dalam astrosit dan neuron yang terdedah. Penalaan farmakologi sedemikian secara teorinya membolehkan untuk mengurangkan lebihan H₂O₂, membuang kereaktifan astrosit dan memecahkan lingkaran ganas neurodegenerasi tanpa mengganggu fungsi utama - pengangkutan gas - Hb.

Penemuan Utama

Penulis mendapati hemoglobin bukan sahaja dalam sitoplasma, tetapi juga dalam mitokondria dan nukleus astrocytes hippocampal dan bahan nigra, serta dalam neuron dopamin. Biasanya, Hb ini mampu menguraikan H₂O₂ dan menahan kerosakan yang disebabkan oleh peroksida. Tetapi semasa degenerasi saraf dan penuaan, H₂O₂ yang berlebihan "mengetuk" Hb astrocytic, menutup lingkaran ganas tekanan oksidatif. Pasukan itu mensintesis molekul kecil KDS12025 yang melalui BBB, yang meningkatkan aktiviti pseudoperoksidase Hb sebanyak kira-kira 100 kali ganda dan dengan itu membalikkan proses: H₂O₂ jatuh, astrositosis berkurangan, tahap Hb menjadi normal, dan neuron mendapat peluang untuk terus hidup - sementara pemindahan oksigen tidak terjejas oleh hemoglobin.

Bagaimana ia berfungsi pada tahap kimia dan selular

Petunjuk awal datang daripada ujian degradasi H₂O₂: satu siri derivatif dengan kumpulan amino yang menderma elektron meningkatkan aktiviti tindak balas seperti peroksidase di mana Hb, H₂O₂, dan molekul "penggalak" membentuk kompleks yang stabil. "Penyenyapan" genetik Hb menghapuskan keseluruhan kesan KDS12025 dalam kedua-dua model budaya dan haiwan - bukti langsung bahawa Hb adalah sasaran. Turut ketara ialah penemuan "penyetempatan": Pengayaan Hb dalam nukleoli astrocyte boleh melindungi nukleus daripada kerosakan oksidatif - satu lagi lapisan pertahanan antioksidan yang berpotensi untuk otak.

Apa yang ditunjukkan oleh model penyakit

Kerja ini menggabungkan biokimia, eksperimen sel dan pendekatan in vivo dalam beberapa patologi di mana H₂O₂ dan spesies oksigen reaktif memainkan peranan utama. Dalam model haiwan, penulis memerhatikan:

• Neurodegeneration (AD/PD): penurunan H₂O₂ dalam astrocytes, astrocytosis yang dilemahkan dan pemeliharaan neuron terhadap latar belakang pengaktifan Hb pseudoperoxidase KDS12025.
• ALS dan Penuaan: Peningkatan kemahiran motor dan juga kelangsungan hidup yang berpanjangan dalam model ALS yang teruk; kesan yang baik dalam penuaan otak.
• Di luar CNS: tanda-tanda keberkesanan dalam arthritis rheumatoid, yang menekankan kesamaan mekanisme tekanan oksidatif dalam tisu yang berbeza.
  Perkara utama: kesannya dicapai tanpa mengganggu fungsi pengangkutan gas Hb - tempat yang terdedah untuk sebarang "permainan" dengan hemoglobin.

Mengapa pendekatan itu kelihatan menjanjikan

Antioksidan konvensional sering "terlepas dari tanda": sama ada ia bertindak terlalu tidak spesifik, atau ia memberikan hasil yang tidak stabil di klinik. Di sini strateginya berbeza - bukan untuk menangkap radikal bebas di mana-mana dan sekali gus, tetapi untuk mengubah mikromesin antioksidan sel sendiri di tempat yang betul (astrocyte) dan dalam konteks yang betul (lebihan H₂O₂), dan dengan cara yang tidak menjejaskan peranan isyarat normal peroksida. Ini adalah campur tangan yang tepat dalam homeostasis redoks, dan bukan "pembersihan menyeluruh", jadi ia berpotensi serasi dengan fisiologi.

Butiran yang perlu diperhatikan

• Kebolehtelapan BBB: KDS12025 direka untuk mencapai otak dan berfungsi di mana lebihan hidrogen peroksida terhasil terutamanya - dalam astrosit reaktif (termasuk melalui laluan MAO-B).
• Motif struktur: Keberkesanan berkaitan dengan kumpulan amino penderma elektron yang menstabilkan interaksi Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Bukti kekhususan: mematikan Hb membatalkan kesan molekul - hujah kukuh yang memihak kepada ketepatan sasaran.
• Penggunaan meluas: daripada AD/PD/ALS kepada penyakit penuaan dan keradangan - di mana disregulasi H₂O₂ berjalan seperti "benang merah".

Had dan apa yang seterusnya

Kami mempunyai kisah praklinikal di hadapan kami: ya, rangkaian model sangat mengagumkan, tetapi sebelum ujian manusia, kami masih perlu melalui toksikologi, farmakokinetik, ujian keselamatan jangka panjang, dan, yang paling penting, faham pada siapa dan pada peringkat penyakit mana peningkatan fungsi pseudoperoksidase Hb akan memberikan manfaat klinikal maksimum. Di samping itu, tekanan oksidatif hanyalah satu lapisan patogenesis dalam neurodegenerasi; mungkin logik untuk mempertimbangkan KDS12025 dalam kombinasi (contohnya, dengan pendekatan anti-amyloid/anti-synuclein atau anti-MAO-B). Akhir sekali, menterjemah kesan "100x in vitro" kepada manfaat klinikal yang mampan ialah tugas berasingan bagi penanda dos, penghantaran dan tindak balas (termasuk spektroskopi MR, metabolit redoks, dsb.).

Apakah yang boleh berubah ini dalam jangka masa panjang?

Jika konsep itu disahkan pada manusia, kelas baru modulator redoks akan muncul yang tidak "menindas" semua kimia radikal, tetapi secara halus meningkatkan peranan perlindungan Hb dalam sel yang betul. Ini boleh mengembangkan set alat terapi untuk penyakit Alzheimer dan Parkinson, memperlahankan perkembangan ALS, dan juga menyediakan pilihan untuk keadaan yang berkaitan dengan usia dan keradangan, di mana peranan H₂O₂ telah lama dibincangkan. Pada dasarnya, pengarang telah mencadangkan sasaran baru dan prinsip baru: "mengajar" protein terkenal untuk berfungsi sedikit berbeza - untuk manfaat neuron.

Sumber: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, et al. Hemoglobin sebagai pseudoperoksidase dan sasaran dadah untuk penyakit berkaitan tekanan oksidatif. Transduksi Isyarat dan Terapi Sasaran (Portfolio Alam Semula Jadi), diterbitkan pada 22 Ogos 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w