SOX2 — "suis keplastikan" dalam kanser prostat: bagaimana satu faktor membantu tumor mengubah penampilannya dan mengelakkan terapi

Kajian besar tentang peranan faktor transkripsi keluarga SOX dalam kanser prostat dengan tumpuan khusus pada SOX2 telah diterbitkan dalam jurnal Genes & Diseases. Penulis mengumpul dan menyusun bukti bahawa SOX2 bukan hanya penanda keadaan sel seperti batang, tetapi pemacu aktif pertumbuhan, pencerobohan, metastasis dan rintangan dadah yang dikaitkan dengan tahap keganasan yang lebih tinggi dan prognosis yang tidak menguntungkan. Perhatian khusus diberikan kepada keplastikan linear: di bawah tekanan terapi hormon, tumor boleh "meluncur" dari adenokarsinoma ke fenotip neuroendokrin (NEPC) - di sinilah SOX2 sering mendapati dirinya di tengah-tengah peristiwa.

Latar belakang kajian

Kanser prostat kekal sebagai salah satu punca utama kematian kanser pada lelaki, dan masalah klinikal utama peringkat akhir ialah rintangan dadah selepas penindasan isyarat androgen (ADT/ARTT) dan peralihan kepada bentuk tahan pengambian. Semakin banyak data menunjukkan bahawa "survival" tumor dipastikan bukan sahaja oleh mutasi baru, tetapi juga oleh keplastikan linear: sel menukar identiti mereka daripada fenotip adenokarsinoma luminal kepada neuroendokrin bebas androgen (NEPC), di mana pendekatan hormon standard hampir tidak berfungsi. Transformasi ini dicetuskan oleh program transkrip dan epigenetik di bawah tekanan terapi.

Di tengah-tengah program ini adalah faktor transkripsi keluarga SOX, terutamanya SOX2. Biasanya, ia mengekalkan pluripotensi dan pembangunan tisu awal, dan dalam tumor, ia "diguna semula" untuk tugas kelangsungan hidup: ia meningkatkan percambahan, menyekat apoptosis, menggalakkan pencerobohan dan metastasis, meningkatkan daya tahan terhadap rawatan, dan mengambil bahagian dalam menukar keturunan kepada laluan neuroendokrin. Pada peringkat tisu, paras SOX2 yang tinggi adalah lebih biasa dalam varian agresif kanser prostat dan berkait rapat dengan prognosis yang tidak menguntungkan.

Secara mekanikal, SOX2 disepadukan ke dalam nod yang sering terganggu pada pesakit dengan keplastikan "teraruh terapi": kehilangan TP53/RB1, penurunan isyarat AR, persilangan laluan PI3K/AKT dan MAPK/ERK, serta pendawaian semula epigenetik dan pengawalan oleh RNA bukan pengekodan. Dalam tetapan sedemikian, SOX2 memudahkan sel tumor melarikan diri daripada kawalan AR dan mengekalkan program neuroendokrin, menjadikan penyakit itu refraktori kepada terapi hormon standard.

Oleh itu soalan yang digunakan: bolehkah SOX2 dan faktor berkaitan digunakan sebagai penanda bio keplastikan/risiko NEPC dan sebagai sasaran untuk terapi gabungan (perencat lata penyelenggaraan, ubat epigenetik, pendekatan oligonukleotida)? Kajian semula dalam Gen & Penyakit mensistematikkan data terkumpul tentang peranan faktor SOX dalam kanser prostat dan menekankan SOX2 sebagai "suis" utama keplastikan tumor - dengan kesimpulan langsung untuk stratifikasi pesakit dan reka bentuk ujian klinikal masa hadapan.

Idea Utama: SOX2 sebagai Arkitek 'Kelayakan Semula' Tumor

Kajian itu menyerlahkan bahawa peningkatan ekspresi SOX2 dalam tisu kanser prostat berkorelasi dengan kursus yang agresif dan hasil yang lebih teruk, dan pada tahap selular, faktor:

• meningkatkan percambahan dan kelangsungan hidup (termasuk melalui program anti-apoptosis);
• meningkatkan pencerobohan/penghijrahan dan menggalakkan metastasis;
• membentuk ketahanan terhadap terapi (dari kekurangan androgen kepada sitotoksik);
• mencetuskan penyusunan semula linear daripada kanser prostat tahan kastrasi (CRPC) kepada NEPC.
  Pada peta molekul, ini dikaitkan dengan laluan silang PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interaksi dengan faktor pluripotensi embrio dan peraturan oleh RNA bukan pengekodan.

Bagaimana sebenarnya SOX2 menarik rentetan?

Biasanya, SOX2 penting untuk perkembangan prostat dan mengekalkan status batang. Dalam tumor, ia menggunakan semula "alat" yang sama:

• Keplastikan keturunan dan EMT. SOX2 terlibat dalam peralihan kepada fenotip neuroendokrin, mengekalkan keadaan seperti batang perantaraan, dan memudahkan peralihan epitelium-mesenchymal. Beberapa kajian telah menerangkan perkaitan SOX2 dengan faktor neuron (cth, ASCL1) semasa penukaran CRPC→NEPC.
• Paksi isyarat pertumbuhan. Pengaktifan PI3K/AKT dan MAPK/ERK membantu sel membahagi dan mengelakkan apoptosis; Hedgehog selalunya mempertingkatkan perjalanan acara yang sama, dengan SOX2 berkemungkinan bertindak hiliran.
• Peraturan oleh RNA bukan pengekodan. MikroRNA dan RNA bukan pengekodan panjang memperhalusi tahap SOX2 dan sasarannya; menukar bidang ini adalah teknik tumor tipikal untuk penyesuaian pantas.

Apakah maksud ini untuk klinik - tiga vektor praktikal

1. Biomarker risiko penyakit dan trajektori. SOX2 yang dinaikkan dikaitkan dengan kursus yang lebih agresif, dan peta ekspresi mungkin mencadangkan tempat untuk mengharapkan penukaran neuroendokrin dan rintangan dadah. 2) Sasaran terapeutik. Beberapa pendekatan tersedia secara konsep: penindasan aktiviti transkrip SOX2, menyasarkan laluan sokongan (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog), dan modulasi RNA bukan pengekodannya yang mengawal selia. 3) Rejimen gabungan. Kajian ini menyerlahkan logik gabungan awal strategi anti-SOX2 dengan terapi sasaran androgen dalam subkumpulan yang berisiko tinggi keplastikan. Ini adalah subjek untuk ujian klinikal fasa II/III.

Mengapa topik itu muncul sekarang?

"Wabak" kanser prostat tahan kastrasi dan neuroendokrin berterusan, di mana rejimen hormon standard dengan cepat kehilangan keberkesanannya. Dengan latar belakang ini, ulasan akademik dan bahan akhbar menekankan peranan SOX2 sebagai "suis" pusat yang membantu tumor bertahan dalam tekanan terapeutik, menukar identiti mereka dan terus berkembang. Untuk membangunkan campur tangan yang disasarkan, adalah penting untuk tidak "mematikan" satu protein untuk mengganggu rangkaian interaksi dan sumber keplastikan.

Apa lagi yang perlu diuji (peta jalan penyelidikan)

• Pengesahan prospektif SOX2 sebagai penanda prognostik (termasuk risiko NEPC) dalam kohort berbilang pusat.
• Ujian fungsional gabungan (perencat PI3K/AKT, perencat MAPK/ERK, modulator BET, oligonukleotida terhadap RNA pengawalseliaan, PROTAC/penyahgradasi) dalam model di mana keplastikan disebabkan oleh tekanan terapeutik yang berkaitan secara klinikal.
• Panel diagnostik: penilaian bersama SOX2 dengan isyarat AR, ASCL1, tandatangan epigenetik dan miRNA untuk pemilihan pesakit dalam kajian.
  Langkah-langkah ini akan membantu mengubah sasaran konseptual menjadi alat praktikal untuk stratifikasi dan rawatan.

Penafian Penting

Ini ialah ulasan yang menggabungkan dan mentafsir data yang berbeza (model sel, eksperimen haiwan, kajian penanda tisu, klinik retrospektif). Kausalitas dan skala kesan dalam amalan sebenar memerlukan ujian rawak dan diagnostik piawai keplastikan. Namun begitu, konsensus sumber yang berbeza - daripada abstrak PubMed kepada ulasan bebas tentang SOX2 - menumpu: ia adalah salah satu pengawal selia utama bagi penyakit kanser prostat yang agresif dan sasaran yang sesuai untuk onkologi yang disasarkan.

Sumber asal: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Peranan faktor transkripsi SOX dalam kanser prostat: Memfokuskan pada SOX2. Gen & Penyakit (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.