Pengaktifan kromosom X mungkin menawarkan harapan untuk kanak-kanak perempuan dengan sindrom Rett

Para saintis telah membangunkan terapi gen yang boleh merawat sindrom Rett dengan mengaktifkan gen senyap.

Satu pasukan penyelidik yang diketuai oleh Sanchita Bhatnagar dari UC Davis Health telah membangunkan terapi gen yang menjanjikan yang boleh merawat sindrom Rett. Terapi ini bertujuan untuk mengaktifkan semula gen yang sihat tetapi senyap yang bertanggungjawab untuk gangguan yang jarang berlaku, serta penyakit berkaitan X lain yang berpotensi seperti sindrom X rapuh.

Hasil kajian itu diterbitkan dalam jurnal Nature Communications.

Apakah sindrom Rett?

Sindrom Rett adalah gangguan genetik yang kebanyakannya menyerang kanak-kanak perempuan. Ia disebabkan oleh gen yang rosak dipanggil MECP2, terletak pada kromosom X. Gen ini mengandungi arahan untuk membuat protein MeCP2.

Kanak-kanak perempuan dengan sindrom Rett sama ada mempunyai terlalu sedikit protein ini atau ia tidak berfungsi dengan betul. Kekurangan protein menyebabkan pelbagai gejala, termasuk kehilangan pertuturan, pergerakan tangan terjejas, kesukaran bernafas, dan sawan.

Gen senyap

Wanita mempunyai dua kromosom X (XX). Dalam setiap sel, salah satu daripadanya dinyahaktifkan secara rawak, satu proses yang dipanggil ketidakaktifan kromosom X (XCI). Pada kanak-kanak perempuan dengan sindrom Rett, kromosom X yang dinyahaktifkan mungkin adalah kromosom yang mempunyai salinan MECP2 yang sihat.

"Kajian kami bertujuan untuk mengaktifkan semula kromosom X senyap yang mengandungi gen sihat. Kami menunjukkan bahawa pengaktifan semula adalah mungkin dan boleh membalikkan gejala penyakit itu," jelas Bhatnagar, pengarang kanan kertas itu.

Sanchita Bhatnagar ialah penolong profesor di Jabatan Mikrobiologi Perubatan dan Imunologi di UC Davis, pengarah Makmal Bhatnagar, dan penyiasat di Pusat Kanser UC Davis dan Institut MIND.

Molekul span berbanding mikroRNA

Dalam kajian baharu itu, pasukan itu menjalankan skrin lebar genom untuk mengenal pasti RNA kecil (mikroRNA) yang terlibat dalam penyahaktifan kromosom X dan pembungkaman gen berkaitan X. Mereka mendapati bahawa miR-106a memainkan peranan penting dalam pembungkaman gen kromosom X dan MECP2.

Para saintis menguji idea menyekat miR-106a untuk melemahkan kesannya dan "membangunkan" gen sihat senyap. Untuk melakukan ini, mereka menggunakan model tetikus betina dengan sindrom Rett dan vektor terapi gen yang dibangunkan oleh Profesor Katherine Mayer dari Hospital Kanak-Kanak Nationwide. Vektor ini menyampaikan molekul DNA khas yang bertindak sebagai "span", menarik miR-106a. Ini mengurangkan ketersediaan miR-106a pada kromosom X, mewujudkan tetingkap terapeutik untuk pengaktifan gen dan pengeluaran MeCP2.

Hasil yang mengagumkan

Hasilnya mengagumkan: tikus yang dirawat hidup lebih lama, bergerak lebih baik, dan menunjukkan kebolehan kognitif yang lebih tinggi berbanding tikus yang tidak dirawat. Terdapat juga peningkatan yang ketara dalam gangguan pernafasan pada tikus yang dirawat.

"Sel berpenyakit itu sendiri mengandungi penawar untuk keadaannya. Teknologi kami hanya membantu ia 'mengingat' keupayaannya untuk menggantikan gen yang rosak dengan gen yang berfungsi," jelas Bhatnagar. "Walaupun sedikit ekspresi gen (pengaktifan) membawa kesan terapeutik."

Yang penting, model tikus sindrom Rett bertolak ansur dengan rawatan dengan baik.

"Pendekatan terapi gen kami untuk menyenyapkan kromosom X yang tidak aktif telah menunjukkan peningkatan dramatik dalam pelbagai gejala dalam sindrom Rett," kata Bhatnagar. "Perempuan sindrom mempunyai kemahiran motor dan komunikasi yang terhad. Mereka mengalami apnea tidur dan sawan. Jika kita boleh membantu mereka bercakap ketika mereka lapar atau berjalan untuk mendapatkan segelas air, itu boleh mengubah hidup mereka. Bagaimana jika kita boleh mencegah atau sekurang-kurangnya mengurangkan sawan dan berhenti bernafas?"

Sindrom Rett kekal tidak dapat diubati. Bagaimanapun, bagi keluarga yang terjejas oleh keadaan itu, penemuan itu menawarkan harapan bahawa penawar boleh menjadi kenyataan pada masa hadapan. Pendekatan ini juga mungkin berkesan untuk penyakit lain yang disebabkan oleh gen berkaitan X.

Sebelum beralih kepada ujian klinikal, saintis perlu menjalankan kajian keselamatan tambahan untuk menentukan dengan tepat keberkesanan terapi dan dosnya.