"Satu resipi untuk pertumbuhan untuk kanser yang berbeza": bagaimana saintis menemui "nod" biasa - daripada MYC hingga pemasangan ribosom

Satu kajian yang diterbitkan dalam Science Advances menunjukkan, menggunakan set data yang besar, bahawa pelbagai laluan onkogenik, daripada WNT/β-catenin dan GLI kepada RAS/RTK/PI3K, menumpu pada "nod" kawalan pertumbuhan sel yang sama. Penulis mengumpulkan teka-teki multiomik (ChIP-seq, transkriptomi sel tunggal, fosfoproteomik, proteomik kimia, metabolomik, ujian berfungsi) dan mencapai dua blok sasaran utama: program transkripsi MYC dan biogenesis/terjemahan ribosom. Selain itu, mereka mengenal pasti protein khusus, "garpu pengedaran isyarat" - NOLC1 dan TCOF1 - yang kerja dan fosforilasinya penting untuk percambahan sel tumor.

Latar belakang kajian

Tumor adalah sangat heterogen dalam pecahan "atas" mereka - sesetengahnya dipercepatkan oleh RAS/RTK/PI3K, yang lain dipegang oleh WNT/β-catenin, reseptor hormon atau faktor transkripsi keturunan. Tetapi mereka semua mempunyai fenotip yang sama: sel mula berkembang dan membahagi tanpa brek. Oleh itu, pakar onkologi telah lama mematangkan idea untuk mencari nod "rendah" yang menumpu di mana laluan onkogenik yang berbeza bertumpu - sasaran sedemikian berpotensi lebih luas dalam kebolehgunaan dan lebih tahan terhadap rintangan daripada mogok tepat hanya pada pemacu "atas". Semakin banyak data menunjukkan bahawa nod sedemikian sering menjadi biogenesis ribosom dan kawalan terjemahan, iaitu, "kilang protein" itu sendiri yang memberi makan kepada pertumbuhan, dan lata isyarat yang berkaitan dengannya.

Dalam gambar ini, MYC, salah satu pengawal selia utama transkripsi gen ribosom dan komponen alat translasi, menduduki tempat yang istimewa. MYC mempercepatkan transkripsi rRNA, pemasangan ribosom dan menukar metabolisme selular kepada "mod pertumbuhan", manakala lata kinase onkogenik (mTORC1, dll.) memperhalusi proses yang sama selepas terjemahan. Duet ini - "MYC + kinase" - menyediakan rangsangan kilang ribosom dan sintesis protein yang diselaraskan dengan baik, yang diperhatikan dalam pelbagai jenis tumor dan semakin dianggap sebagai kelemahan terapeutik.

"Bolt" utama kilang ini ialah protein nukleolar NOLC1 dan TCOF1 (treacle). Ia berfungsi sebagai tapak pemasangan dan penyesuai untuk polimerase I dan mengubah suai kompleks, menyelaraskan sintesis rRNA dan pematangan zarah ribosom. Tahap dan fosforilasi mereka berubah di bawah rangsangan onkogenik; Mutasi TCOF1 diketahui daripada ribosomopathy (sindrom Treacher Collins), dan ekspresi TCOF1 dan NOLC1 meningkat dalam banyak tumor - daripada kanser payudara tiga kali ganda negatif kepada tumor kepala dan leher. Inilah sebabnya mengapa protein ini semakin dilihat sebagai penanda percambahan dan sebagai titik intervensi.

Satu kajian baharu dalam Science Advances mengambil hipotesis "nod biasa" ini secara langsung: pengarang menyusun teka-teki multiomik - daripada ChIP-seq dan transkriptomi sel tunggal kepada fosfo- dan kemoproteomik - dan menunjukkan bahawa pelbagai program onkogenik menumpu pada MYC dan litar ribosom, dengan peristiwa awal melalui suis selepas transtranslasi NOLC1/TCOF1. Peralihan fokus ini - daripada pemacu "huluan" kepada nod akhir pertumbuhan - menetapkan agenda praktikal: gabungan ujian yang melanda kedua-dua pemacu dan paksi ribosom (Pol I/permulaan terjemahan/faktor nukleolar) kepada lebih meluas meliputi pintasan tumor.

Mengapa ini penting?

Terdapat beratus-ratus "gen kanser" dalam katalog genomik, dan setiap jenis tumor menyukai mutasi "sendiri". Tetapi fenotip adalah sama menghairankan untuk kesemuanya: pertumbuhan tanpa had dan umur panjang sel. Kerja ini memberikan jawapan yang munasabah kepada paradoks ini: pemandu yang berbeza menekan pedal biosintesis yang sama, meningkatkan kuasa kilang ribosom dan pelancaran terjemahan, dan juga memutarkan MYC secara bekerjasama. Ini bermakna daripada mengejar berpuluh-puluh pemacu "atas", anda boleh menyasarkan nod hiliran biasa yang berpotensi berkaitan untuk banyak tumor sekaligus.

Bagaimanakah ini diuji?

Pasukan ini membandingkan sasaran langsung faktor transkripsi onkogenik (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1, dll.) dengan data ekspresi dan persatuan GWAS. Dalam garis selari, mereka:

• sel yang dirawat dengan perencat kinase sitostatik dan menggunakan scRNA-seq untuk menapis perubahan yang berlaku sebelum penangkapan kitaran sel;
• melakukan phosphoproteomics pada titik masa awal (≤2 h) untuk menangkap peristiwa pasca terjemahan yang cepat;
• PISA (ujian keterlarutan protein) digunakan untuk mendokumenkan penyusunan semula kompleks;
• mengesahkan kefungsian tapak utama dan penganjur oleh pengeditan genomik kompetitif (CGE). Hasilnya adalah sama di mana-mana: perkara biasa ialah program MYC + ribosom/terjemahan, dan fosforilasi beberapa pengawal selia mendahului gelombang transkrip.

Penemuan utama dalam satu senarai

• MYC ialah 'hab' transkripsi biasa. TF onkogenik yang berbeza berkumpul untuk mengaktifkan MYC dan CDK4/6; ini terbukti daripada isyarat ChIP-seq dan GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Isyarat awal melalui ribosom. Sudah selepas 2 jam, fosforilasi biogenesis ribosom dan protein splicing berubah; kesan transkrip dalam sel "sensitif" datang kemudian.
• NOLC1 dan TCOF1 adalah penanda dan pengawal selia percambahan. Tahap dan fosforilasi mereka "menandai" zon pembiakan dalam tumor sebenar (karsinoma sel skuamosa lidah), dan mutasi tapak pengawalseliaan dalam protein ini dan di tapak pengikatan MYC mereka merosakkan kecergasan sel.
• Kerjasama onkogen mempunyai penjelasan biokimia: pengaktifan pertumbuhan optimum memerlukan kedua-dua peningkatan ekspresi (melalui MYC) dan penalaan pasca translasi yang tepat (melalui lata kinase) - pada nod ribosom yang sama.

Apa yang baharu tentang "nod" NOLC1/TCOF1

Secara tradisinya, protein nukleolar ini terkenal dengan penyertaan mereka dalam sintesis rRNA dan pemasangan ribosom. Di sini, ditunjukkan bahawa ia bukan sahaja penanda aktiviti kilang, tetapi titik penumpuan isyarat:

• transkripsi mereka adalah antara sasaran MYC baris pertama;
• fosforilasi mereka berubah dengan cepat dan dalam cara yang diselaraskan apabila kinase onkogenik disekat;
• mutasi dalam tapak fosforilasi memecahkan kelebihan proliferatif dalam ujian CGE;
• dalam tisu tumor, merekalah yang "menggambarkan" petak yang membiak. Semua ini menjadikan NOLC1/TCOF1 calon untuk biomarker universal aktiviti pertumbuhan dan sasaran terapeutik yang berpotensi.

Ribosom, Metabolisme dan Pertumbuhan: Senario Biasa

Sebagai tambahan kepada cabang ribosom, penulis menemui fosfosignal awal dalam enzim metabolik (contohnya, dalam hexokinase HK2, di mana kritikal Y461 untuk pertumbuhan disahkan oleh pengeditan titik). Ideanya ialah pertumbuhan ialah pecutan segerak kedua-dua "perkakasan" ribosom dan bekalan bahan api metabolisme, dan penyelarasan berlaku melalui pautan "MYC + kinase".

Mengapakah klinik dan farmasi memerlukan ini?

Jika onkogen yang berbeza ditarik ke proses hiliran yang sama, ini membuka tiga arah praktikal:

• Strategi gabungan: sasaran pemacu "huluan" (EGFR/MEK/PI3K) dan simpang ribosom/terjemahan di mana laluan bertumpu (cth melalui peraturan permulaan terjemahan, biogenesis Pol I/ribosom, simpang NOLC1/TCOF1).
• Penanda bio proliferasi: NOLC1/TCOF1 sebagai penunjuk "kilang" tumor aktif dalam panel histo dan proteomik.
• Penjelasan tentang rintangan: walaupun satu pemandu dihalang, sel boleh "bertukar" kepada cawangan kinase selari, tetapi titik berlepas tetap sama - ribosom/terjemahan → sasaran untuk pukulan "tambahan".

Di manakah sempadan dan apa yang seterusnya?

Ini adalah kajian yang kuat tetapi praklinikal dengan pengesahan tisu manusia dalam satu jenis kanser yang mewakili. Langkah seterusnya adalah jelas: (1) mengesahkan nod dalam tumor primer lain dan model PDX, (2) menguji campur tangan ubat (Pol I, nod eIF, pengawal selia rRNA) bersinergi dengan terapi yang disasarkan, (3) mengembangkan NOLC1 / TCOF1 ke dalam panel klinikal dan perhatikan hubungan dengan tindak balas rawatan dan kelangsungan hidup.

Secara ringkas - tiga tesis untuk diingati

• Onkogen yang berbeza - sasaran "hiliran" biasa: program MYC, pemasangan ribosom dan terjemahan.
• NOLC1 / TCOF1 adalah nod utama percambahan: kedua-dua transkripsi dan oleh fosforilasi, dan dalam tisu tumor.
• Kerjasama onkogenik boleh dijelaskan: ekspresi (MYC) + fosforilasi (kinase) pada litar ribosom yang sama.

Sumber: Kauko O. et al. Onkogen yang pelbagai menggunakan mekanisme biasa untuk memacu pertumbuhan bentuk utama kanser manusia. Kemajuan Sains, 20 Ogos 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798