Sistem Nanozarah Baharu Menggunakan Ultrasound untuk Penghantaran Ubat Tepat

Penghantaran terkawal atas permintaan telah lama terdengar seperti mimpi: menyuntik dadah ke dalam darah dan mengaktifkannya dengan tepat di mana dan bila kesannya diperlukan. Pasukan Stanford dan rakan kongsi telah menunjukkan platform kerja yang melakukan ini dalam bahasa farmaseutikal yang mudah dan boleh diterjemahkan: liposom diaktifkan secara akustik (AAL), dengan sukrosa ditambahkan pada teras. Eksipien yang selamat dan digunakan secara meluas dalam ubat-ubatan ini mengubah sifat akustik "pengisian" air liposom, dan ultrasound berdenyut intensiti rendah menjadikan membran "bernafas" seketika, melepaskan dos ubat tanpa memanaskan tisu. Dalam tikus, ketamin telah "dihidupkan" di kawasan tertentu otak dan anestetik tempatan berhampiran saraf sciatic, mendapatkan kesan di tempat yang betul, tanpa kesan sampingan yang tidak perlu.

Latar belakang kajian

Farmakologi yang disasarkan telah lama terperangkap dalam dua masalah utama: di mana untuk menghantar ubat dan bila untuk mengaktifkannya. Di otak, ini dihalang oleh penghalang darah-otak, pada saraf periferi - risiko kesan sampingan sistemik anestetik tempatan dan "penyebaran" sekatan ke seluruh tisu. Kami memerlukan alat yang membolehkan ubat diberikan melalui laluan intravena biasa, dan kemudian hidupkan tindakannya mengikut arah - dalam beberapa milimeter korteks yang dikehendaki atau sekitar batang saraf tertentu - dan hanya untuk tempoh prosedur.

"Kawalan jauh" fizikal untuk ubat-ubatan telah pun dicuba: cahaya (photoactivation) dihadkan oleh kedalaman penembusan dan penyebaran; pembawa magnet dan sensitif haba memerlukan peralatan khusus dan selalunya memanaskan tisu, yang merumitkan klinik; buih mikro dengan ultrasound terfokus mampu membuka BBB, tetapi ini disertai dengan peronggaan dan kerosakan mikro, yang sukar untuk didos dan diseragamkan dengan selamat. Pada ekstrem yang lain ialah liposom klasik: ia serasi dengan teknologi farmaseutikal dan boleh diterima dengan baik, tetapi terlalu stabil untuk menyampaikan "impuls dos atas arahan" tanpa rangsangan haba atau kimia yang kasar.

Oleh itu minat dalam pengaktifan akustik tanpa pemanasan dan peronggaan. Ultrasound denyutan intensiti rendah menembusi secara mendalam, telah lama digunakan dalam bidang perubatan (neuromodulation, fisioterapi), tertumpu dengan baik dan boleh berskala. Jika pembawa dibuat supaya denyutan akustik pendek sementara meningkatkan kebolehtelapan membran dan melepaskan sebahagian daripada beban, adalah mungkin untuk mendapatkan mod "uncaging dadah" - pelepasan terkawal - tanpa tekanan haba dan pecah dinding vaskular. Kehalusan utama di sini ialah komposisi "teras" zarah: sifat akustik dan tindak balas kepada ultrasound bergantung padanya.

Dan akhirnya, "penapis terjemahan": walaupun fizik yang cemerlang tidak berguna jika platform bergantung pada bahan eksotik. Untuk klinik, adalah penting bahawa pembawa dipasang daripada komponen GRAS, tahan logistik sejuk, serasi dengan pengeluaran besar-besaran dan piawaian kualiti, dan mod ultrasound sesuai dengan julat biasa peranti perubatan. Oleh itu, tumpuan kini beralih kepada versi "pintar" pembawa lipid yang telah terbukti, di mana perubahan kecil dalam persekitaran dalaman (contohnya, disebabkan oleh eksipien yang selamat) menukar liposom menjadi butang "HIDUP" untuk ultrasound - dengan aplikasi yang berpotensi daripada anestesia tepat kepada neuropsikofarmakologi yang disasarkan.

Bagaimana ia berfungsi

• Penampan yang mengandungi sukrosa 5% dituangkan ke dalam liposom: ini meningkatkan impedans akustik dan mencipta kecerunan osmotik, yang mempercepatkan pembebasan molekul apabila terdedah kepada ultrasound.
• Ultrasound tertumpu (kira-kira 250 kHz, kitaran tugas 25%, PRF 5 Hz; tekanan negatif puncak dalam tisu ~0.9-1.7 MPa) digunakan pada kawasan sasaran, dan liposom "membuka" - pelepasan dadah.
• Perincian penting: tiada pemanasan diperlukan (pada 37°C kesannya lebih tinggi, tetapi ia juga berfungsi pada suhu bilik), dan pendekatan "gula" itu sendiri menggunakan bahan bantu GRAS dan proses pengeluaran liposom standard.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

• In vitro: platform berfungsi dengan empat ubat sekaligus:
  • Ketamin (anestetik/antidepresan);
  • Ropivacaine, bupivacaine, lidocaine (anestetik tempatan).
    Menambah 5-10% sukrosa di dalam memberikan ~40-60% pelepasan seminit sonication standard; 10% lebih berkuasa, tetapi mempunyai kestabilan yang lebih teruk, jadi optimum ialah 5%.
• Dalam otak (CNS): Selepas infusi intravena SonoKet (ketamin dalam AAL), ultrasound kepada mPFC atau korteks retrosplenial meningkatkan tahap ubat di tapak sasaran berbanding kawalan kontralateral/palsu dan perubahan elektrofisiologi yang disebabkan tanpa kerosakan tisu. Tiada pembukaan BBB atau bukti kecederaan peronggaan.
• Dalam saraf periferi (PNS): Formulasi SonoRopi (ropivacaine dalam AAL) dengan penyinaran luaran kawasan saraf sciatic menghasilkan sekatan tempatan pada bahagian yang dirawat, tanpa perubahan ECG dan tanpa kerosakan histologi dalam tisu.

Nombor untuk Diingati

• Parameter ultrabunyi: 250 kHz, 25% tugas, 5 Hz PRF; dalam otak ~ 0.9-1.1 MPa, ujian in vitro sehingga 1.7 MPa; pendedahan "tetingkap" - 60-150 s.
• Kestabilan: Pada 4°C, AAL mengekalkan saiz/polidispersi selama sekurang-kurangnya 90 hari (DLS ~166-168 nm, PDI 0.06-0.07).
• Fizik teras: daya "pembukaan" adalah linear dengan impedans akustik persekitaran dalaman (korelasi r² ≈ 0.97 untuk penampan NaCl/glukosa/sukrosa equiosmolar).

Bagaimanakah ini lebih baik daripada pembawa "ultrasonik" sebelumnya?

• Bebas daripada PFC dan gelembung gas: risiko peronggaan dan ketidakstabilan yang lebih rendah.
• Tanpa memanaskan tisu: tidak memerlukan keadaan suhu "berat" atau keperluan barang kemas untuk peralatan.
• Laluan vena, farmaseutikal standard: saiz ~165 nm, komponen lipid biasa dan sukrosa sebagai kunci kepada sensitiviti akustik.

Mengapa klinik memerlukan ini?

• Neuropsychiatry: molekul seperti ketamin berkesan tetapi bising dalam kesan sampingan. Menyasarkan mPFC/kawasan lain secara teorinya akan menghasilkan kesan dengan kurang kesan disosiasi/sedasi/simpatomimetik.
• Melegakan kesakitan dan anestesia serantau: blok saraf terkawal sono adalah "bertindak tinggi, rendah pada sistemik", menjanjikan kurang ketoksikan kardio dan CNS.
• Platform, bukan sekali sahaja: pendekatan ini boleh dipindah milik kepada liposom/pembawa "cecair-nuklear" polimer lain dan, berpotensi, kepada pelbagai ubat.

Bagaimana pula dengan keselamatan dan farmakokinetik?

• Dalam tikus, histologi otak/tisu hujung adalah tanpa kerosakan; dalam eksperimen dengan parameter "buruk", terdapat microhemorrhages, tetapi tidak dalam mod kerja.
• Dalam darah, lebih banyak metabolit dan kurang ubat tidak termetabolisme diperhatikan dalam organ parenkim dengan AAL, selaras dengan pengambilan/metabolisme zarah oleh hati pada peringkat awal dan dilepaskan ke sasaran semasa sonication.

Di manakah "sudu kesangsian" di sini?

• Ini adalah kajian praklinikal dalam tikus; Kinetik pengambilan hati dan 'kebocoran' asas tanpa ultrasound memerlukan pengoptimuman.
• Bergerak kepada manusia akan memudahkan butiran metabolik (aliran darah hepatik yang lebih rendah), tetapi pengesahan keselamatan/dosimetri adalah wajib.
• Pemilihan mod ultrasonik dan eksipien (yang mengalihkan akustik dengan lebih kuat, tetapi tidak memusnahkan kestabilan) adalah tugas siri kerja seterusnya.

Kesimpulan

"Pengisian gula" liposom menukar ultrasound menjadi butang "HIDUP" untuk ubat-ubatan, bukannya "tukul besi" mentah. Akibatnya, ubat boleh dihidupkan secara tempatan - dalam zon milimeter otak atau sepanjang saraf - dan dimatikan di seluruh badan. Ini bukan sihir, tetapi kejuruteraan akustik dan osmotik - dan, berdasarkan keputusan, sangat hampir untuk menjadi alat rutin farmakologi yang disasarkan.

Sumber: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Liposom boleh diaktifkan secara akustik sebagai nanoteknologi translasi untuk penghantaran ubat sasaran tapak dan neuromodulasi bukan invasif. Nature Nanotechnology (diterbitkan 18 Ogos 2025, akses terbuka). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.