Alveolitis fibrosis idiopatik: penyebab dan patogenesis

Punca alveolitis fibroi yang idiopatik

Penyebab alveolitis fibrook fizikal belum sepenuhnya ditubuhkan. Faktor-faktor etiologi berikut mungkin sedang dibincangkan:

• jangkitan virus - yang dipanggil laten, "lambat" virus, terutamanya virus hepatitis C dan virus imunisasi manusia. Peranan adenovirus yang mungkin, virus Epstein-Barr (Egan, 1995) juga diandaikan. Terdapat sudut pandangan tentang peranan dwi virus dalam pembangunan idiopathic fibrosing alveolitis - virus adalah pencetus utama kerosakan tisu paru-paru dan, di samping itu, terdapat replikasi virus dalam tisu yang sudah rosak, yang secara semula jadi menyumbang kepada perkembangan penyakit. Ia juga menetapkan bahawa virus berinteraksi dengan gen yang mengawal selia pertumbuhan sel, dan dengan itu merangsang pengeluaran kolagen, pembentukan fibro-oosit. Virus juga boleh meningkatkan keradangan kronik yang sedia ada;
• faktor persekitaran dan pekerjaan - terdapat bukti komunikasi fibrosing idiopathic alveolitis dengan pendedahan yang berpanjangan kepada habuk kayu dan logam, tembaga, plumbum, keluli, beberapa jenis debu organik - asbestos, silikat. Peranan etiologi faktor etiologi agresif tidak dikesampingkan. Walau bagaimanapun, perlu ditekankan bahawa faktor profesional yang dinyatakan di atas menyebabkan pneumoconiosis, dan berhubung dengan pneumonitis celahan akut mungkin boleh dianggap sebagai permulaan (pencetus) faktor;
• kecenderungan genetik - peranan faktor ini disahkan oleh kehadiran bentuk kekeluargaan penyakit. Ia adalah dianggap bahawa asas bagi kecenderungan genetik untuk pneumonitis celahan akut polymorphism keturunan gen pengekodan protein yang terlibat dalam pemprosesan dan prezentatsiiantigenov T limfosit. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini dalam pembangunan idiopathic fibrosing alveolitis peranan yang besar kecacatan genetik - kekurangan a1-antitrypsin (ia menggalakkan sekatan kemerosotan mezhalveolyarnyh, tisu celahan, pembangunan emfisema paru-paru), dan penurunan fungsi T-penindas T-limfosit (yang nikmat pembangunan tindak balas autoimun).

Patogenesis alveolitis fibrosis fisiologi

Proses patologi utama yang berlaku dalam alveolitis fibrook idiopatik adalah radang yang meresap tisu paru-paru interstitial dan perkembangan seterusnya proses fibrotik yang sengit dan meluas.

Pulmonary tisu celahan - satu penghubung dinding matriks alveolar yang terdiri terutamanya daripada jenis kolagen I dan dikelilingi oleh epitelium dan endothelial bawah tanah membran. Dinding alveolar adalah biasa bagi dua alveoli bersebelahan, epitel alveolar meliputi dinding dari dua sisi. Antara kedua-dua kunci adalah lapisan epitelium di interstitium, yang disusun berkas kolagen, retikulum dan serat elastik dan sel-sel - histiocytes, limfosit, leukosit polymorphonuclear, fibroblas dan rangkaian kapilari darah. Epitelium alveolar dan endothelium kapilari terletak pada membran basal.

Pada masa ini, faktor-faktor patogenetik utama berikut alveolitis fibrosis fisiologi diketahui.

Pembangunan proses autoimun berterusan dalam interstitium pulmonari

Di bawah pengaruh faktor etiologi yang tidak diketahui pada membran sel alveoli dan tisu paru-paru interstisial, ungkapan antigen berlaku. Berikut ini boleh berfungsi sebagai autoantigens:

• protein tisu pulmonari dengan berat 70-90kDa. Ia dilokalkan pada sel epitelium alveoli, khususnya pada alveolosit jenis 2;
• kolagen asli.

Untuk autoantigens, antibodi dihasilkan. Dalam 80% pesakit dengan alveolitis fibroi yang idiopatik, autoantibodies kepada protein tisu paru-paru dan collagens jenis I, P, III dan IV dikesan dalam darah. Selanjutnya, kompleks imun terbentuk di paru-paru (autoantigens + autoantibodies), proses imun-inflamasi berkembang di interstitium pulmonari, memperoleh aliran yang berterusan.

Proliferasi dan pengaktifan makrofaj alveolar

Pada masa ini, makrofag alveolar dianggap sebagai sel peradangan utama. Makrofaj alveolar diaktifkan oleh kompleks imun dan melaksanakan peranan berikut dalam perkembangan alveolitis fibrook yang idiopatik;

• mengambil bahagian secara aktif dalam pembangunan keradangan pada paru-paru tisu celahan, menghasilkan interleukin-1 dan chemoattractant untuk neutrofil, menyebabkan pengumpulan dan peningkatan dalam aktiviti mereka, serta memperuntukkan leukotriene B4 mempunyai dampak yang pro-radang;
• menggalakkan pertumbuhan dan percambahan fibroblast dan sel mesenchymal lain, perkembangan fibrosis dalam tisu paru-paru interstitial. Makrofag alveolar melepaskan faktor pertumbuhan (platelet, faktor pertumbuhan insulin seperti, mengubah faktor pertumbuhan), serta fibronektin. Di bawah pengaruh faktor pertumbuhan terdapat pengaktifan dan percambahan fibroblast, fibronektin mempunyai kesan chemotactic pada fibroblas. Fibroblas yang diaktifkan secara intensif mensintesis matriks kolagen, elastin, inhibitor enzim proteolitik dan, dengan itu, menyebabkan perkembangan fibrosis;
• Isilah radikal oksigen yang mempunyai kesan merosakkan pada parenchyma pulmonari.

Pengaktifan dan pembiakan leukosit neutrophil, eosinofil, sel mast

Sebagai tambahan kepada pengaktifan makrofag alveolar, pengaktifan dan pembiakan sel-sel lain yang memainkan peranan penting dalam patogenesis ELISA:

• pengaktifan leukosit neutrophil - neutrofil berkumpul dalam alveolar septa, diri mereka terus ke dalam alveoli, mereka dianggap sel-sel effector utama dalam pneumonitis celahan akut. Neutrofil melepaskan beberapa faktor yang merosakkan - protease (collagenase, elastase), radikal oksigen;
• eosinofil pengaktifan - disertai oleh pelepasan beberapa bahan-bahan yang mempunyai kesan merosakkan dan proinflammatory; (leukotrienes, protease, radikal oksigen, eosinofil kationik protein, protein asas yang besar, dan lain-lain.)
• Pengumpulan dan pengaktifan sel mast - dalam bidang fibrosis, jumlah sel mast telah meningkat secara dramatik, yang menunjukkan peranan mereka dalam fibrosing; Di samping itu, sel-sel mast degranuliruyut dan mengeluarkan beberapa mediator keradangan - leukotrienes, histamin, prostaglandin pro-radang, dan sebagainya.

Kerosakan kepada sel-sel alveolar epitel

Kerja Adamson et al. (1991) mendapati bahawa kerosakan pada sel-sel epitelium alveolar menggalakkan perkembangan tisu perantara yang mendasari dan fibrosis interstisial. Ini adalah disebabkan oleh hakikat bahawa bersama-sama dengan alveolocytes kerosakan pergi pertumbuhan semula dan sel-sel epitelium regeneratif, terutamanya alveolocytes jenis 2 hasil faktor fibrozogennye: mengubah faktor pertumbuhan, faktor nekrosis tumor ..

Penglibatan limfosit dalam perkembangan dan perkembangan penyakit

Limfosit mengambil bahagian dalam patogenesis seperti berikut:

• ketidakseimbangan dalam nisbah T-helpers dan T-suppressors dengan penurunan yang jelas dalam aktiviti perkembangan yang kedua. Akibatnya, limfosit T-limfosit dan B-limfosit diaktifkan dan, oleh itu, keadaan yang baik dicipta untuk pengeluaran autoantibodi dan perkembangan reaksi autoimun;
• T-limfosit sitotoksik diaktifkan dengan ketara; mereka terbentuk daripada berehat prekursor T-dengan tindakan interleukin-2, dihasilkan oleh sel T-penolong, dan faktor pembezaan sel T. T-limfosit yang sitotoksik diaktifkan secara langsung berinteraksi dengan autoantigens dalam tisu interstisial, menyokong proses keradangan dan merangsang perkembangan fibrosis. Interferon gamma yang dihasilkan oleh T-limfosit juga mengaktifkan makrofaj, peranan yang dalam pembangunan ELISA disebutkan di atas;
• peranan limfosit dalam perkembangan fibrosis pulmonari meningkat. Biasanya, limfosit melepaskan faktor menghalang migrasi yang menghalang sintesis kolagen sebanyak 30-40%. Dengan ELISA, pengeluaran faktor ini dikurangkan atau dihentikan sepenuhnya. Seiring dengan ini, limfosit menghasilkan sejumlah besar limfokin yang mempromosikan percambahan fibroblas dan mengaktifkan keupayaan makrofaj alveolar untuk mensintesis kolagen.

Pelanggaran dalam sistem "aktiviti proteolitik - antiproteolisis"

Untuk alveolitis fibroi yang idiopatik, aktiviti enzim proteolitik yang tinggi adalah ciri. Sumber-sumber protease adalah terutamanya neutrofil - mereka melepaskan kolagen, memecah kolagen, dan elastase. Aktiviti kolagenolitik juga dimiliki oleh sel yang mengambil bahagian dalam proses fibrosis - makrofaj alveolar, monosit, fibroblas, eosinofil. Kerosakan kolagen intensif, terutamanya di bawah pengaruh kolagenase neutrofil, merangsang resynthesis dipertingkatkan kolagen patologi dalam tisu interstitial pulmonari. Sistem Antiproteoliticheskaya tidak dapat untuk membunuh tahap protease, terutama collagenase, lebih-lebih lagi, bahawa kesan yg melarang daripada a1-antitrypsin terutamanya bertujuan untuk elastase, dan untuk tahap yang lebih rendah - dengan collagenase.

Akibat ketidakseimbangan dalam sistem protease-antiprotease, keadaan dicipta untuk pembelahan kolagen dan, lebih-lebih lagi, untuk perkembangan fibrosis dalam tisu paru-paru interstisial.

Pengaktifan lipid peroxidation

Pengaktifan lipid peroksidasi (LPO) adalah sangat ciri-ciri alveolitis fibroi yang idiopatik. Hasil daripada pembentukan lipid peroksidaan intensif radikal bebas oksigen, peroksida yang mempunyai kesan buruk kepada tisu paru-paru, kebolehtelapan membran lysosomal dan memudahkan keluar daripada enzim proteolitik, merangsang pembangunan fibrosis. Seiring dengan pengaktifan LPO, aktiviti sistem antioksidan yang menghalang LPO berkurangan.

Akibat daripada faktor patogenetik yang dinyatakan di atas, kerosakan dan keradangan sel epitelium dan endothelial parenchyma pulmonari berkembang, diikuti dengan perkembangan fibroblas dan perkembangan fibrosis.

Patomorphology

Klasifikasi moden Katzenstein (1994,998) mengenal pasti 4 bentuk morfologi:

1. Biasa pneumonia celahan - bentuk yang paling biasa (90% daripada semua kes idiopathic fibrosing alveolitis). Pada peringkat awal proses patologi pola morfologi dicirikan oleh edema, penyusupan teruk dinding alveolar limfosit, monosit, sel-sel plasma, eosinofil, dan kemunculan kelompok fibroblas mensintesis kolagen. Pada peringkat akhir penyakit dalam tempoh alveolar yang rosak dikesan protein detritus, mucin, makrofaj, kristal kolesterol membentuk bidang lanjutan fibrosis pneumatik dipenuhi kuboid penggantian epitelium alveolar berlaku alveolocytes 1 alveolocytes diabetes jenis 2. Normal parenchyma paru-paru digantikan dengan tisu penghubung berserabut. Peperiksaan makroskopik mendedahkan meterai pengecutan tisu paru-paru dan lukisan "indung madu".
2. Pneumonia interstisial desquamative - kekerapan bentuk ini adalah 5% di antara semua bentuk alveolitis fibroi yang idiopatik. Ciri patologi Lead borang ini adalah kehadiran dalam rongga bilangan besar alveoli makrofaj alveolar, alveoli dipenuhi dengan alveolocytes hyperplastic diabetes 2. Separa interalveolar diserap oleh limfosit, eosinofil, fibroblas, tetapi fibrosis kurang ketara berbanding dengan lain-lain bentuk alveolitis fibroi yang idiopatik. Pneumonia interstisial desquamative dicirikan oleh tindak balas yang baik terhadap rawatan glukokortikoid, lethality tidak melebihi 25%.
3. Pneumonia interstisial akut - borang ini pertama kali diterangkan oleh Hamman dan Rich pada tahun 1935 dan bentuknya yang biasa dipanggil oleh para penyelidik ini (Sindrom Kaya Hamman). Perubahan morfologi dalam borang ini ke tahap tertentu adalah sama dengan bentuk biasa celahan (keradangan dinyatakan dan edema celahan paru-paru, kerosakan alveolar meresap, alveolocytes percambahan jenis 2, pembangunan cystic celahan). Walau bagaimanapun, penyakit ini dicirikan oleh kursus fulminant yang teruk, mempunyai prognosis yang sangat miskin, kematian mencapai 90%.
4. Pneumonia / fibrosis interstitial yang tidak spesifik diterangkan oleh Katzenstein dan Fiorell pada tahun 1994 dan menyumbang 5% daripada semua bentuk alveolitis fibroi yang idiopatik. Bentuk ini dicirikan oleh homogenitas corak morfologi, intensitas keradangan dan fibrosis dalam interstitium pulmonari adalah agak seragam, iaitu. Berada di peringkat yang sama pembangunan yang bertentangan dengan, sebagai contoh, bentuk yang paling biasa alveolitis fibrosing idiopathic, biasa pneumonia celahan, di mana keradangan dikuasai pada peringkat awal, kemudian - satu fibrosis sengit. Mungkin disebabkan oleh ciri-ciri morfologi itu, nonspecific pneumonia celahan dicirikan subakut, 80% daripada pesakit mengalami penstabilan atau regresi proses patologi, kematian adalah 11-17%.

Generalisasi gambar morfologi fibrosing idiopathic alveolitis mungkin, seperti yang dicadangkan oleh M. Ilkovich dan Novikova LN (1998), perubahan dalam parenchyma paru-paru pada gangguan ini diwakili sebagai tiga langkah yang saling berkaitan (fasa): celahan (kurang alveolar) edema , keradangan celahan (alveolitis) dan cystic celahan, yang alveolitis ahli pusat. Perubahan patologi paling menonjol dikesan dalam periferal (subpleural) paru-paru.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]