Kesatuan patofisiologi perkembangan osteoporosis dan aterosklerosis vaskular

Dalam struktur kematian penduduk negara maju, tempat utama diduduki oleh penyakit sistem peredaran darah. Penyakit kardiovaskular (hipertensi arteri, penyakit jantung iskemia, infarksi miokardium), yang berdasarkan aterosklerosis, betul-betul dipanggil wabak abad ke-21.

Menurut WHO, lebih 17 juta orang mati akibat penyakit kardiovaskular setiap tahun di dunia, dan menjelang 2015 jumlah kematian akan meningkat kepada 20 juta. Seiring dengan ini, salah satu punca utama ketidakcukupan fungsi dan kehilangan kapasiti kerja dalam populasi dewasa ialah osteoporosis (OP) - penyakit sistem rangka yang paling terkenal dan biasa di dunia dengan kelaziman yang berkaitan dengan usia. Osteoporosis adalah penyakit rangka poligenik multifaktorial, yang merupakan bentuk osteopati metabolik yang paling biasa. Penyakit ini dicirikan oleh kehilangan jisim tulang, gangguan microarchitecture mereka (pemusnahan trabeculae), penurunan kekuatan dan disertai dengan risiko patah tulang yang tinggi.

Ia adalah patah tulang, yang paling teruk adalah patah tulang leher femoral dan jejari di sepertiga bawah lengan bawah, yang menentukan kepentingan perubatan dan perubatan-sosial penyakit itu, termasuk peningkatan kematian dan kerugian ekonomi yang ketara yang berkaitan dengannya. Keistimewaan osteoporosis ialah penyakit ini terutamanya memberi kesan kepada orang tua dan orang tua. Peningkatan ketara dalam kejadian osteoporosis, diperhatikan sejak separuh kedua abad ke-20, secara semula jadi mencerminkan perubahan demografi yang berlaku dalam populasi dan ditunjukkan oleh penuaan penduduk di semua negara perindustrian di dunia. Banyak kajian epidemiologi yang dijalankan baru-baru ini di dunia dan Eropah menunjukkan korelasi positif antara penyakit kardiovaskular dan patologi sistem rangka. Pada masa yang sama, ramai penulis mengaitkan osteoporosis dengan perkembangan aterosklerosis, termasuk kalsifikasi dinding vesel. Pada wanita dengan patah tulang osteoporotik, peningkatan dalam kejadian kalsifikasi arteri aorta dan koronari diperhatikan, keterukan yang dikaitkan dengan penurunan ketumpatan mineral tulang (BMD).

Kajian oleh SO Song et al. mendedahkan hubungan antara penurunan BMD tulang belakang dan femur proksimal dan peningkatan kandungan kalsium dalam arteri koronari mengikut tomografi pengiraan rasuk elektron. M. Naves et al. mendapati bahawa pada wanita yang mengalami osteoporosis selepas menopaus, penurunan BMD sebanyak satu sisihan piawai daripada jisim tulang puncak dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian keseluruhan sebanyak 43% dan kematian pramatang akibat patologi kardiovaskular. Kajian lain juga mendapati bahawa pesakit dengan penurunan BMD lebih berkemungkinan mengalami peningkatan dalam kepekatan lipid darah, mengalami aterosklerosis koronari yang lebih teruk, dan dengan ketara meningkatkan risiko strok dan infarksi miokardium. Data yang dibentangkan menunjukkan bahawa peningkatan dalam kejadian osteoporosis, kalsifikasi ektopik, dan aterosklerosis pada pesakit yang sama mempunyai asas patogenetik yang sama. Konsep bahawa penyakit kardiovaskular dan osteoporosis dikaitkan melalui penanda yang menjejaskan sel vaskular dan tulang secara serentak telah disokong oleh kajian eksperimen yang meluas.

Calon untuk peranan penanda sedemikian ialah osteoprotegerin protein (OPG) yang dikenal pasti baru-baru ini, yang tergolong dalam keluarga reseptor faktor nekrosis tumor dan merupakan sebahagian daripada sistem sitokin RANKL-RANK-OPG.

[ 1 ], [ 2 ]

Pengubahsuaian tulang dan peranan sistem rankl-rank-opg

Osteoporosis adalah penyakit berdasarkan proses gangguan pembentukan semula tulang dengan peningkatan penyerapan tulang dan penurunan sintesis tulang. Kedua-dua proses pembentukan tisu tulang saling berkait rapat dan merupakan hasil interaksi selular osteoblas (OB) dan osteoklas (OC), yang berasal daripada prekursor garis sel yang berbeza: osteoblas - daripada sel stem mesenchymal, osteoklas - daripada sel makrofaj-monositik sumsum tulang. Osteoblas ialah sel mononuklear yang terlibat dalam proses pembentukan tulang dan mineralisasi sel matriks tulang. Osteoblas memainkan peranan asas dalam memodulasi pembentukan semula tulang dan mengawal selia aktiviti metabolik sel tisu tulang lain. Mereka merembeskan sejumlah bahan aktif secara biologi, di mana ia mempengaruhi proses pematangan sel prekursor osteoklas, mengubahnya menjadi sel multinukleus besar yang mampu mengambil bahagian dalam penyerapan, iaitu, penyerapan tisu tulang, bertindak hanya pada tulang bermineral, tanpa mengubah matriks sebenar tisu tulang.

Pematangan dan pembezaan osteoblas dijalankan di bawah pengaruh pelbagai faktor khusus yang mempengaruhi proses transkripsi, yang paling penting ialah protein Cbfal (minyak faktor pengikat teras; juga dikenali sebagai faktor transkripsi berkaitan runt 2; RUNX2). Pada tikus dengan kekurangan Cbfal/RUNX2, kelembapan yang ketara dalam proses pembentukan tulang diperhatikan, dan kematangan sel OB tidak diperhatikan. Sebaliknya, pemberian Cbfal rekombinan kepada haiwan menyebabkan ekspresi gen yang wujud dalam osteoblas dalam sel bukan osteogenik. Peranan penting yang dimainkan oleh Cbfal/RUNX2 dalam pembezaan dan kematangan osteoblas juga ditunjukkan dalam keupayaan protein untuk mengawal fungsi banyak gen yang terlibat dalam sintesis protein tisu tulang: jenis kolagen 1, osteopontin (OPN), osteocalcin dan sialoprotein. Pertumbuhan dan kapasiti fungsi OB juga dipengaruhi oleh faktor parakrin dan/atau autokrin yang mengawal selia aktiviti proses transkripsi intranuklear, sintesis OPN dan osteocalcin. Ini termasuk beberapa faktor pertumbuhan sel, modulator sitokin, dan bahan aktif secara biologi hormon. Andaian bahawa pengaktifan dan pengawalseliaan pembentukan semula tisu tulang adalah akibat daripada interaksi osteoblas dan osteoklas telah disahkan dalam banyak kajian penyelidikan. Kemajuan yang ketara dalam memahami proses pembentukan semula tulang telah dicapai dengan penemuan sistem RANKL-RANK-OPG sitokin, yang memainkan peranan penting dalam pembentukan, pembezaan dan aktiviti osteoklas. Penemuan sistem ini menjadi asas untuk memahami patogenesis osteoporosis, osteoklastogenesis dan pengawalan penyerapan tulang, serta proses lain yang terlibat dalam pembentukan semula tulang tempatan. Peraturan osteoklastogenesis dijalankan terutamanya oleh dua sitokin: pengaktif reseptor faktor nuklear kappa-B ligan (RANKL) dan OPG terhadap latar belakang tindakan permisif faktor perangsang koloni makrofaj (M-CSF).

RANKL ialah glikoprotein yang dihasilkan oleh sel osteoblastik, limfosit T yang diaktifkan, yang tergolong dalam superfamili ligan faktor nekrosis tumor (TNF) dan merupakan rangsangan utama untuk pematangan osteoklas. Asas molekul interaksi antara sel yang melibatkan sistem RANKL-RANK-OPG boleh diwakili seperti berikut: RANKL yang dinyatakan pada permukaan osteoblas mengikat kepada reseptor RANK yang terletak pada membran sel prekursor OC dan mendorong proses pembezaan dan pengaktifan osteoklas. Pada masa yang sama, sumsum tulang dan sel stem OB membebaskan M-CSF. Faktor pertumbuhan polipeptida ini, berinteraksi dengan reseptor transmembran pertalian tinggi (c-fms), mengaktifkan kinase tyrosine intraselular, merangsang percambahan dan pembezaan sel prekursor osteoklas. Aktiviti proliferatif M-CSF meningkat dengan ketara apabila OB terdedah kepada hormon paratiroid, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF dan, sebaliknya, berkurangan di bawah pengaruh estrogen dan OPG. Estrogen, berinteraksi dengan reseptor OB intraselular, meningkatkan aktiviti proliferatif dan berfungsi sel, pada masa yang sama mengurangkan fungsi osteoklas, merangsang pengeluaran OPG oleh osteoblas. OPG ialah reseptor larut untuk RANKL, disintesis dan dikeluarkan oleh sel osteoblastik, serta sel stroma, sel endothelial vaskular dan limfosit B. OPG bertindak sebagai reseptor umpan endogen untuk RANKL, menyekat interaksinya dengan reseptornya sendiri (RANK), dan dengan itu menghalang pembentukan sel osteoklas multinukleus matang, mengganggu proses osteoklastogenesis, mengurangkan aktiviti penyerapan tisu tulang. Disintesis dan dikeluarkan oleh sel OB, RANKL adalah faktor khusus yang diperlukan untuk pembangunan dan fungsi OC. RANKL berinteraksi dengan reseptor tropikanya RANK pada membran sel prekursor OC (prekursor biasa untuk osteoklas dan monosit/makrofaj), yang membawa kepada transformasi genomik lata intraselular. RANK mempengaruhi faktor nuklear kappa-B (NF-kB) melalui protein TRAF6 yang berkaitan dengan reseptor, yang mengaktifkan dan mengalihkan NF-kB dari sitoplasma ke nukleus sel.

Pengumpulan NF-kB yang diaktifkan meningkatkan ekspresi protein NFATcl, yang merupakan pencetus khusus yang memulakan proses transkripsi gen intraselular yang membentuk proses osteoklastogenesis. Osteoklas yang dibezakan mengambil kedudukan tertentu pada permukaan tulang dan membangunkan sitoskeleton khusus yang membolehkannya mencipta rongga penyerapan terpencil, persekitaran mikro antara osteoklas dan tulang. Membran OC yang menghadap rongga yang dibentuk oleh sel membentuk banyak lipatan, memperoleh penampilan beralun, yang meningkatkan permukaan penyerapan dengan ketara. Persekitaran mikro rongga resorpsi yang dicipta diasidkan oleh pengepaman elektrogenik proton ke dalamnya. pH intraselular OC dikekalkan dengan penyertaan karbonik anhidrase II melalui pertukaran ion HCO3/Cl melalui membran antiresorptif sel. Klorin terion menembusi ke dalam rongga mikro resorpsi melalui saluran anion membran resorpsi beralun, mengakibatkan pH dalam rongga mencapai 4.2-4.5. Persekitaran berasid mewujudkan keadaan untuk mobilisasi fasa mineral tulang dan membentuk keadaan optimum untuk degradasi matriks organik tisu tulang dengan penyertaan cathepsin K, enzim yang disintesis dan dilepaskan ke dalam rongga resorpsi oleh "vesikel asid" OK. Peningkatan ekspresi RANKL secara langsung membawa kepada pengaktifan penyerapan tulang dan penurunan BMD rangka. Pengenalan RANKL rekombinan membawa kepada perkembangan hiperkalsemia pada penghujung hari pertama, dan pada penghujung hari ketiga - kepada kehilangan jisim tulang yang ketara dan penurunan BMD. Keseimbangan antara RANKL dan OPG sebenarnya menentukan jumlah tulang yang diserap dan tahap perubahan dalam BMD. Eksperimen haiwan telah menunjukkan bahawa peningkatan ekspresi OPG pada tikus membawa kepada peningkatan jisim tulang, osteopetrosis, dan dicirikan oleh penurunan dalam bilangan dan aktiviti osteoklas. Sebaliknya, apabila gen OPG dimatikan, penurunan BMD, peningkatan ketara dalam bilangan osteoklas yang matang, multinukleus, penurunan ketumpatan tulang, dan kejadian patah tulang belakang spontan diperhatikan.

Pentadbiran subkutaneus OPG rekombinan kepada tikus pada dos 4 mg/kg/hari selama seminggu memulihkan indeks BMD. Dalam model arthritis adjuvant pada tikus, pemberian OPG (2.5 dan 10 mg/kg/hari) selama 9 hari pada peringkat awal proses patologi menyekat fungsi RANKL dan menghalang kehilangan jisim tisu tulang dan tulang rawan. Eksperimen menunjukkan bahawa fungsi OPG terutamanya terdiri daripada mengurangkan atau "mematikan" dengan ketara kesan yang disebabkan oleh RANKL. Pada masa ini, telah menjadi jelas bahawa mengekalkan hubungan antara RANKL dan OPG adalah syarat penting untuk mengekalkan keseimbangan antara penyerapan dan pembentukan tulang. Konjugasi kedua-dua proses ini, kepekatan relatif RANKL dan OPG dalam tisu tulang menentukan penentu utama jisim dan kekuatan tulang. Sejak penemuan sistem RANKL-RAMK-OPG sebagai laluan terakhir untuk pembentukan dan pembezaan osteoklas, ramai penyelidik telah mengesahkan peranan utama mekanisme selular dan molekul ini dalam patogenesis osteoporosis.

Peranan sistem sitokin rankl-rank-opg dalam proses kalsifikasi vaskular

Andaian tentang kehadiran asas patogenetik biasa untuk osteoporosis dan aterosklerosis, persamaan tertentu antara mekanisme perkembangan osteoporosis dan kalsifikasi vaskular disahkan oleh banyak pemerhatian eksperimen dan klinikal. Telah ditunjukkan bahawa tisu tulang dan vaskular mempunyai banyak sifat yang sama pada peringkat selular dan molekul. Tisu tulang dan sumsum tulang mengandungi sel endothelial, preosteoblas dan osteoklas - terbitan monosit, manakala kesemuanya juga merupakan komponen normal populasi selular dinding vaskular. Kedua-dua tisu tulang dan dinding saluran arteri di bawah keadaan proses aterosklerotik mengandungi OPN, osteocalcin, protein tulang morfogenetik, matriks Gla-protein, kolagen jenis I, dan vesikel matriks. Dalam patogenesis aterosklerosis dan OP, monosit terlibat dengan pembezaan kepada makrofaj dengan sitoplasma berbuih dalam dinding vaskular dan menjadi osteoklas dalam tisu tulang. Di dinding vaskular terdapat unsur-unsur selular yang membezakan osteoblas mengikut peringkat pembentukan OB tulang, menghasilkan komponen mineral tulang.

Kepentingan asas adalah hakikat bahawa sistem sitokin RANKL-RANK-OPG, yang memulakan osteoblastogenesis dan osteoklastogenesis dalam tisu tulang, mendorong, antara lain, pembezaan osteoblas dan OC, serta proses mineralisasi dinding kapal. Antara komponen sistem ini, secara langsung menunjukkan kewujudan hubungan antara osteoporosis dan aterosklerosis, OPG menarik perhatian terbesar penyelidik. Adalah diketahui bahawa OPG dinyatakan bukan sahaja oleh sel tisu tulang, tetapi juga oleh sel kardiovaskular: miokardiosit, sel otot licin arteri dan urat, dan sel endothelial vaskular. OPG ialah modulator kalsifikasi vaskular, yang telah disahkan dalam kerja eksperimen S. Moropu et al., dilakukan pada tikus dan haiwan utuh dengan gangguan / ketiadaan gen yang menyediakan ekspresi OPG. Telah didapati bahawa tikus dengan keupayaan terjejas untuk mensintesis OPG (OPG-/-), tidak seperti kumpulan kawalan haiwan, menunjukkan pengaktifan proses kalsifikasi arteri dalam kombinasi dengan perkembangan osteoporosis dan patah tulang berganda. Sebaliknya, pengenalan gen yang mensintesiskannya kepada haiwan dengan ekspresi OPG yang tidak mencukupi menyumbang kepada penindasan kedua-dua proses penyerapan tulang dan kalsifikasi vaskular.

Keradangan memainkan peranan penting dalam semua peringkat perkembangan aterosklerosis, disertai dengan peningkatan ketara dalam kepekatan penanda keradangan dalam plasma darah - sitokin (interleukin-1, a-TNF), yang seterusnya, mendorong penyerapan tulang. Mengikut sifat keradangan perkembangan aterosklerosis, ekspresi dan pembebasan OPG ke dalam aliran darah dan tisu sekeliling oleh sel endothelial dan sel otot licin vaskular dijalankan di bawah pengaruh faktor proinflamasi yang disebutkan di atas. Tidak seperti sel stroma, sel endothelial dan tisu otot licin vaskular tidak bertindak balas terhadap perubahan kandungan vitamin D3 atau hormon paratiroid (PTH) dalam plasma darah dengan meningkatkan sintesis dan pembebasan OPG. OPG menghalang kalsifikasi ektopik yang disebabkan oleh vitamin D3 dalam vesel, sekaligus meningkatkan kandungan OPN, protein matriks bukan kolagen utama tulang, yang bertindak sebagai perencat mineralisasi vaskular dan sebagai pencetus untuk sintesis dan pembebasan OPG oleh sel otot endothelial dan licin. OPN, menghalang proses pembentukan matriks hidroksiapatit (in vitro) dan kalsifikasi vaskular (in vivo), disintesis dan dikeluarkan dalam kepekatan yang cukup tinggi oleh sel-sel otot licin media dinding vaskular dan oleh makrofaj intima. Sintesis OPN berlaku di kawasan dengan mineralisasi utama dinding vaskular dan dikawal oleh faktor proinflamasi dan osteogenik. Bersama-sama dengan integrin avb3, yang disintesis oleh sel endothelial di tapak atherogenesis, OPN menyebabkan kesan bergantung kepada NF-kB OPG untuk mengekalkan integriti sel endothelial. Oleh itu, peningkatan kepekatan OPG plasma dan vaskular yang diperhatikan dalam penyakit kardiovaskular mungkin merupakan akibat daripada aktiviti sel endothelial kedua-duanya di bawah pengaruh penanda keradangan dan akibat mekanisme OPN/avb3-HHTerpnHOBoro.

Pengaktifan NF-kB dalam makrofaj dinding arteri dan dalam TC juga merupakan salah satu mekanisme penting yang menghubungkan osteoporosis dan aterosklerosis. Peningkatan aktiviti NF-kB berlaku akibat tindakan sitokin yang dikeluarkan oleh sel T yang diaktifkan dalam intima vaskular, yang menyumbang kepada peningkatan dalam aktiviti serine/threonine kinase (Akt, protein kinase B), faktor penting untuk fungsi, pertama sekali, sel endothelial vaskular.

Telah ditetapkan bahawa sebagai hasil daripada peningkatan aktiviti protein kinase B, rangsangan eNOS dan peningkatan sintesis nitrik oksida (NO), yang terlibat dalam mekanisme mengekalkan integriti sel endothelial, diperhatikan. Sama seperti OPG, sintesis dan pembebasan RANKL oleh sel endothelial dijalankan di bawah pengaruh sitokin radang, tetapi bukan akibat tindakan vitamin D3 atau PTH, yang mampu meningkatkan kepekatan RANKL dalam OB atau sel stromal.

Peningkatan kepekatan RANKL dalam saluran arteri dan vena juga dicapai hasil daripada kesan perencatan faktor pertumbuhan mengubah (TGF-Pj) pada proses ekspresi OPG, kandungannya berkurangan dengan ketara di bawah pengaruh faktor ini. Ia mempunyai kesan berbilang arah pada kandungan RANKL dalam tulang dan saluran: dalam tisu tulang, TGF-Pj menggalakkan ekspresi OPG OB dan, akibatnya, OPG, mengikat RANKL, mengurangkan kepekatan dan aktiviti osteoklastogenesis. Di dinding saluran darah, TGF-Pj meningkatkan nisbah RANKL/OPG dan, sebagai akibatnya, kandungan RANKL, berinteraksi dengan reseptor RANKnya pada permukaan membran sel endothelial dengan penyertaan sistem isyarat intraselular, merangsang osteogenesis sel vaskular, mengaktifkan proses kalsifikasi, percambahan dan penghijrahan semula sel, dan penghijrahan matriks. Hasil daripada konsep baru berdasarkan pemahaman semasa mengenai mekanisme selular dan molekul pembentukan semula tulang dalam osteoporosis dan proses aterosklerosis, dan penjelasan peranan utama sistem RANKL-RANK-OPG sitokin dalam pelaksanaan penyakit ini, adalah sintesis ubat generasi baru - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporation) ialah antibodi monoklonal manusia khusus dengan tahap tropisme yang tinggi untuk RANKL, menyekat fungsi protein ini. Banyak kajian makmal dan klinikal telah membuktikan bahawa denosumab, menunjukkan keupayaan tinggi untuk mengurangkan aktiviti RANKL, melambatkan dengan ketara dan melemahkan tahap penyerapan tulang. Pada masa ini, denosumab digunakan sebagai ubat barisan pertama, bersama-sama dengan bifosfonat, pada pesakit dengan osteoporosis sistemik untuk mencegah patah tulang. Pada masa yang sama, S. Helas et al. mewujudkan kesan perencatan denosumab terhadap keupayaan RANKL untuk melaksanakan proses kalsifikasi vaskular. Oleh itu, data yang diperolehi membuka kemungkinan baru untuk memperlahankan perkembangan osteoporosis dan aterosklerosis vaskular, mencegah perkembangan komplikasi kardiovaskular dalam osteoporosis, dan memelihara kesihatan dan kehidupan pesakit.

S. Sagalovsky, Richter. Kesatuan patofisiologi perkembangan osteoporosis dan aterosklerosis pembuluh // Jurnal Perubatan Antarabangsa - No. 4 - 2012