Mieloma berbilang

Multiple myeloma (myelomatosis; plasma cell myeloma) ialah tumor sel plasma yang menghasilkan imunoglobulin monoklonal yang menyerang dan memusnahkan tulang berdekatan.

Manifestasi penyakit yang paling biasa adalah sakit tulang, kegagalan buah pinggang, hiperkalsemia, anemia, dan jangkitan berulang. Diagnosis memerlukan kehadiran M-protein (sering terdapat dalam air kencing dan tiada dalam serum), perubahan yang merosakkan tulang, penentuan rantai ringan dalam air kencing, dan peningkatan jumlah sel plasma dalam sumsum tulang. Biopsi sumsum tulang biasanya diperlukan. Terapi khusus termasuk kemoterapi standard (biasanya dengan agen pengalkilasi, glukokortikoid, antrasiklin, thalidomide) dan melphalan dos tinggi dengan pemindahan sel stem darah periferal autologous.

Insiden pelbagai myeloma adalah 2 hingga 4 setiap 100,000 penduduk. Nisbah lelaki kepada perempuan ialah 6:1, dan kebanyakan pesakit berumur lebih dari 40 tahun. Insiden pada kulit hitam adalah dua kali lebih tinggi daripada kulit putih. Etiologi tidak diketahui, walaupun faktor kromosom dan genetik, radiasi, dan sebatian kimia memainkan peranan.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofisiologi pelbagai myeloma

Tumor sel plasma (plasmacytomas) menghasilkan IgG pada kira-kira 55% dan IgA pada kira-kira 20% pesakit dengan pelbagai myeloma. Bence Jones proteinuria, iaitu kehadiran rantai cahaya K atau X monoklonal bebas dalam air kencing, didapati dalam 40% pesakit ini. Dalam 15-20% pesakit, sel plasma hanya merembeskan protein Bence Jones. Pesakit ini mempunyai insiden kemusnahan tulang, hiperkalsemia, kegagalan buah pinggang, dan amiloidosis yang lebih tinggi berbanding pesakit lain yang menghidap myeloma. IgD myeloma berlaku dalam kira-kira 1% kes.

Osteoporosis meresap atau kemusnahan setempat tisu tulang paling kerap berlaku di tulang pelvis, tulang belakang, rusuk, dan tengkorak. Lesi disebabkan oleh penggantian tisu tulang oleh plasmacytoma yang merebak atau oleh pengaktifan osteoklas oleh sitokin yang dirembeskan oleh sel plasma malignan. Lesi osteolitik biasanya berbilang, tetapi tumor intraosseous bersendirian kadangkala dijumpai. Plasmacytomas ekstraosseous jarang berlaku, tetapi boleh didapati di mana-mana tisu, terutamanya saluran pernafasan atas.

Hiperkalsemia dan anemia biasanya ada. Kegagalan buah pinggang (buah pinggang myeloma) adalah perkara biasa, yang disebabkan oleh pengisian tubul renal dengan jisim protein, atrofi sel epitelium tubulus, dan perkembangan fibrosis interstisial.

Peningkatan kerentanan kepada jangkitan bakteria adalah disebabkan oleh penurunan pengeluaran imunoglobulin normal dan faktor lain. Amiloidosis sekunder berlaku pada 10% pesakit dengan myeloma, paling kerap pada pesakit dengan proteinuria Bence Jones.

Gejala Multiple Myeloma

Sakit tulang yang berterusan (terutamanya di tulang belakang dan dada), kegagalan buah pinggang, dan jangkitan bakteria berulang adalah manifestasi yang paling biasa bagi pelbagai myeloma. Fraktur patologi adalah perkara biasa. Kemusnahan vertebra boleh mengakibatkan mampatan saraf tunjang dan paraplegia. Gejala utama selalunya adalah anemia, yang mungkin menjadi satu-satunya sebab untuk memeriksa pesakit; sesetengah pesakit mempunyai manifestasi sindrom hiperviskositi (lihat di bawah). Neuropati periferi, sindrom carpal tunnel, pendarahan tidak normal, dan gejala hiperkalsemia (cth, poliuria, polidipsia) adalah perkara biasa. Limfadenopati dan hepatosplenomegali jarang berlaku pada pesakit dengan pelbagai myeloma.

Diagnosis pelbagai myeloma

Multiple myeloma disyaki pada pesakit berumur lebih 40 tahun dengan sakit tulang yang tidak dapat dijelaskan (terutamanya pada waktu malam atau semasa rehat), gejala tipikal lain, atau keabnormalan makmal seperti paras protein yang tinggi dalam darah dan air kencing, hiperkalsemia, kegagalan buah pinggang, atau anemia. Penilaian termasuk kiraan darah rutin, elektroforesis protein, pemeriksaan radiografi, dan pemeriksaan sumsum tulang.

Varian manifestasi pelbagai myeloma

Borang	Ciri
Plasmacytoma extramedullary	Plasmacytomas ditemui di luar sumsum tulang.
Plasmacytoma tulang bersendirian	Lesi tulang tunggal plasmacytoma, yang biasanya menghasilkan protein M
Osteosclerotic myeloma (sindrom POEMS)	Polyneuropathy (polineuropati keradangan kronik), organomegali (hepatomegali, splenomegali, limfadenopati), endokrinopati (cth, ginekomastia, atrofi testis), M-protein, perubahan kulit (cth, hiperpigmentasi, peningkatan pertumbuhan rambut)
Myeloma bukan rembesan	Ketiadaan M-protein dalam serum dan air kencing, kehadiran M-protein dalam sel plasma

Ujian darah standard termasuk kiraan darah lengkap, ESR, dan kimia darah. Anemia terdapat dalam 80% pesakit, biasanya normocytic-normochromic dengan pembentukan pelbagai aglutinat, biasanya termasuk 3 hingga 12 sel darah merah.

Jumlah sel darah putih dan platelet biasanya normal. Paras BUN, kreatinin serum, dan asid urik selalunya meningkat, dan ESR mungkin melebihi 100 mm/j. Jurang anion kadangkala rendah. Hiperkalsemia hadir semasa diagnosis dalam 10% pesakit.

Elektroforesis protein serum dilakukan dan, jika tiada keputusan muktamad diperoleh, elektroforesis protein pekat air kencing 24 jam dilakukan. Elektroforesis protein serum mengesan M-protein dalam 80-90% pesakit. Baki 10-20% pesakit biasanya mengesan rantai cahaya monoklonal bebas (protein Bence Jones) atau IgD. Dalam pesakit ini, elektroforesis protein air kencing hampir selalu mengesan M-protein. Elektroforesis imunofiksasi mengenal pasti kelas imunoglobulin M-protein dan selalunya mengesan protein rantai ringan jika immunoelectrophoresis protein serum adalah negatif palsu. Elektroforesis imunofiksasi disyorkan jika elektroforesis protein serum negatif dan terdapat syak wasangka yang kuat terhadap myeloma.

Pemeriksaan radiografi termasuk imej umum tulang rangka. Dalam 80% kes, terdapat osteoporosis meresap atau perubahan litik tulang bulat. Pengimbasan tulang radionuklida biasanya tidak bermaklumat. MRI boleh memberikan gambaran yang lebih terperinci dan disyorkan jika terdapat kesakitan dan gejala neurologi dan tiada data mengenai radiografi konvensional.

Aspirasi sumsum tulang dan biopsi juga dilakukan, yang mendedahkan pengedaran atau pengumpulan sel plasma yang meresap, menunjukkan kehadiran tumor sumsum tulang. Kerosakan sumsum tulang biasanya tidak sekata dan lebih kerap peningkatan bilangan sel plasma dengan tahap kematangan yang berbeza-beza ditentukan. Kadangkala bilangan sel plasma adalah normal. Morfologi sel plasma tidak bergantung pada kelas imunoglobulin yang disintesis.

Dalam pesakit dengan serum M-protein, terdapat sebab untuk mengesyaki myeloma jika tahap proteinuria Bence Jones lebih besar daripada 300 mg/24 jam, lesi osteolitik (tanpa bukti kanser metastatik atau penyakit granulomatous), dan kehadiran sel plasma yang tinggi dalam sumsum tulang.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Rawatan pelbagai myeloma

Pesakit memerlukan penjagaan sokongan yang meluas. Penjagaan sokongan pesakit luar membantu mengekalkan ketumpatan tulang. Analgesik dan dos paliatif terapi sinaran (18-24 Gy) boleh melegakan sakit tulang. Walau bagaimanapun, terapi sinaran boleh mengganggu kemoterapi. Semua pesakit juga harus menerima bifosfonat, yang mengurangkan risiko komplikasi rangka, melegakan sakit tulang, dan mempunyai aktiviti antitumor.

Penghidratan yang mencukupi adalah pencegahan kerosakan buah pinggang. Malah pesakit dengan proteinuria Bence Jones yang berpanjangan (10-30 g/hari) boleh mengekalkan fungsi buah pinggang jika mereka mengekalkan pengeluaran air kencing lebih daripada 2000 ml/hari. Pada pesakit dengan proteinuria Bence Jones, dehidrasi yang mengiringi pemberian kontras intravena osmolar tinggi boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang akut.

Hiperkalsemia dirawat dengan penghidratan yang mencukupi dan bifosfonat, kadangkala dengan prednisolone 60-80 mg secara lisan setiap hari. Walaupun kebanyakan pesakit tidak memerlukan allopurinol, 300 mg setiap hari ditunjukkan dengan kehadiran kegagalan buah pinggang atau gejala hiperurisemia.

Vaksinasi profilaksis terhadap jangkitan pneumokokus dan influenza ditunjukkan. Antibiotik ditetapkan untuk jangkitan bakteria yang didokumenkan dan antibiotik profilaksis rutin tidak disyorkan. Imunoglobulin intravena profilaksis boleh mengurangkan risiko komplikasi berjangkit dan biasanya ditetapkan kepada pesakit dengan jangkitan berulang yang kerap.

Erythropoietin rekombinan (40,000 U subkutaneus 3 kali seminggu) digunakan pada pesakit dengan anemia yang tidak diperbetulkan oleh kemoterapi. Jika anemia membawa kepada gangguan kardiovaskular, pemindahan sel darah merah digunakan. Sekiranya sindrom hiperviskositi berkembang, plasmapheresis dilakukan. Kemoterapi ditunjukkan untuk mengurangkan serum atau M-protein kencing. Neutropenia postcytostatic boleh menyumbang kepada perkembangan komplikasi berjangkit.

Kemoterapi standard biasanya terdiri daripada kursus melphalan oral [0.15 mg/(kg x hari) secara lisan] dan prednisolon (20 mg 3 kali sehari) setiap 6 minggu, dengan tindak balas dinilai selepas 3-6 bulan. Polychemotherapy boleh dijalankan menggunakan pelbagai rejimen dengan pentadbiran ubat intravena. Rejimen ini tidak meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang berbanding dengan gabungan melphalan dan prednisolone, tetapi mungkin memberikan tindak balas yang lebih cepat pada pesakit dengan disfungsi buah pinggang. Pemindahan sel stem hematopoietik autologus ditunjukkan untuk pesakit yang berumur lebih muda dari 70 tahun dengan fungsi jantung, hati, paru-paru dan buah pinggang yang mencukupi dengan penyakit yang stabil atau tindak balas yang baik selepas beberapa kursus kemoterapi standard. Pesakit ini menerima kemoterapi awal dengan vincristine, doxorubicin, dan dexamethasone atau dexamethasone dengan thalidomide. Apabila pentadbiran faktor pertumbuhan myeloid diperlukan, ubat-ubatan yang menyekat fungsi sumsum tulang, agen alkilasi, dan nitrosourea tidak ditetapkan. Transplantasi alogenik dengan rejimen penyaman bukan mieloablatif (cth, siklofosfamid dos rendah dan fludarabine atau radioterapi) boleh meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit kepada 5-10 tahun pada sesetengah pesakit disebabkan penurunan ketoksikan dan kehadiran kesan anti-myeloma alogenik imun. Kaedah ini ditunjukkan untuk pesakit di bawah umur 55 tahun dengan rizab fisiologi yang baik. Dalam myeloma yang berulang atau refraktori, ubat baru (thalidomide, ubat imunomodulator, perencat proteasome) digunakan; keberkesanan ubat-ubatan ini sebagai terapi lini pertama sedang dikaji.

Terapi penyelenggaraan adalah dengan ubat bukan kemoterapi, termasuk interferon, yang memberikan kesan berpanjangan tetapi mempunyai beberapa kesan sampingan. Penggunaan glukokortikoid sebagai terapi penyelenggaraan sedang dikaji.

Prognosis untuk pelbagai myeloma

Multiple myeloma ialah penyakit progresif dengan median survival kira-kira 3-4 tahun dengan kemoterapi standard dan kira-kira 4-5 tahun dengan kemoterapi dos tinggi dan pemindahan sel stem. Rawatan meningkatkan kualiti hidup dan jangka hayat dalam 60% pesakit. Tanda prognostik yang tidak menggalakkan semasa diagnosis termasuk tahap serum atau M-protein kencing yang tinggi, tahap beta ₂ -mikroglobulin serum yang tinggi (> 6 μg/ml), lesi tulang meresap, hiperkalsemia, anemia dan kegagalan buah pinggang.