Penyakit mitokondria disebabkan oleh kecacatan dalam fosforilasi oksidatif

Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh kecacatan dalam pengangkutan elektron dan fosforilasi oksidatif

Kekerapan populasi kumpulan penyakit ini ialah 1:10,000 kelahiran hidup, dan penyakit yang disebabkan oleh kecacatan dalam DNA mitokondria adalah kira-kira 1:8000.

Punca. Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh kecacatan dalam pengangkutan elektron dan fosforilasi oksidatif dicirikan oleh heterogeniti genetik, yang disebabkan oleh dualiti kawalan genetik (nuklear dan DNA mitokondria) proses pengangkutan elektron. Sebahagian besar keadaan yang disebabkan oleh mutasi nuklear dalam silsilah diwarisi secara autosomal resesif, kecuali Menkes trichopolydystrophy.

Penyakit yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria diwarisi melalui garis ibu (warisan sitoplasma). Penghapusannya, sebagai peraturan, didapati secara sporadis dalam silsilah. Gangguan interaksi intergenomik - mutasi dan pengurangan mitokondria yang dikodkan nuklear (pengurangan dalam bilangan salinan DNA) - boleh mempunyai transmisi keturunan autosomal dominan atau autosomal.

Dalam patogenesis kumpulan penyakit ini, peranan utama adalah kekurangan kompleks enzim rantai pernafasan yang ditentukan secara genetik, fosforilasi oksidatif, serta kecacatan dalam protein mitokondria struktur dan gangguan pengangkutan transmembran protein tertentu. Akibatnya, fungsi keseluruhan sistem pernafasan tisu terganggu, proses pengurangan pengoksidaan dalam sel menderita, dan produk teroksida terkumpul dalam mitokondria dan sitoplasma, dan asidosis laktik berkembang.

Simptom. Ciri ciri penyakit yang dikaitkan dengan kecacatan pada rantai pernafasan dan fosforilasi oksidatif adalah perjalanan progresif mereka dan pelbagai umur manifestasi gejala klinikal - dari tempoh neonatal hingga dewasa. Dalam tempoh neonatal atau dalam 3 bulan pertama kehidupan, asidosis laktik kongenital, sindrom Pearson, myopathy infantil yang membawa maut dan jinak, Menkes trichopolydystrophy berkembang, dalam 1-2 tahun kehidupan - penyakit Leigh dan penyakit Alpers. Selepas umur 3 tahun dan kemudian - Sindrom Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropati optik Leber, oftalmoplegia luaran progresif, miopati mitokondria, encephalopathy myoneurogastrointestinal, dsb.

Gejala berikut muncul di peringkat lanjut penyakit ini: sindrom pernafasan dan neurodistress, perkembangan psikomotor tertunda, sawan, ataxia, oftalmoplegia, penurunan toleransi terhadap aktiviti fizikal, sindrom myopati. Di samping itu, tanda-tanda kerosakan pada organ dan sistem lain sering ditambah: kardiovaskular (kardiomiopati, gangguan pengaliran jantung), endokrin (diabetes mellitus dan insipidus, disfungsi tiroid, hipoparatiroidisme), organ penglihatan dan pendengaran (atrofi saraf optik, retinitis pigmen, katarak, kehilangan pendengaran), buah pinggang (gangguan tubular). Pesakit sering mengalami gangguan perkembangan fizikal dan seksual.

Ujian makmal mendedahkan tanda-tanda yang menjadi ciri penyakit mitokondria - asidosis metabolik, peningkatan tahap asid laktik dan piruvik dalam darah, ketonemia, selalunya dikesan hanya selepas pemuatan karbohidrat, penurunan tahap jumlah karnitin, peningkatan perkumuhan asid organik dalam air kencing (laktik, asid dikarboksilik, 3-methylglutaconic, asid trikarboksilik, dsb. Kadang-kadang peningkatan kandungan ammonia dalam darah dan hipoglikemia diperhatikan. Dalam leukosit atau fibroblas, penurunan dalam aktiviti kompleks enzim rantai pernafasan ditentukan.

Dalam biopsi tisu otot, mikroskop cahaya mendedahkan ciri fenomena RRF dan tanda histokimia kekurangan mitokondria (penurunan aktiviti enzim rantai pernafasan). Mikroskopi elektron sering mendedahkan mitokondria yang tidak normal dan perubahan dalam bilangan mereka.

Kriteria mutlak untuk kerosakan mtDNA ialah pengesanan mutasi DNA mitokondria (mutasi titik, penghapusan tunggal dan berbilang, duplikasi, dll.), Yang boleh dikesan menggunakan kaedah analisis genetik molekul moden dalam biopsi tisu otot. Walau bagaimanapun, ketiadaan mutasi mitokondria tidak sepenuhnya mengecualikan diagnosis penyakit mitokondria, kerana ini mungkin disebabkan oleh kehadiran mutasi yang jarang berlaku pada pesakit, kerosakan sel dan tisu mozek, dan kemungkinan kerosakan pada DNA nuklear.

Diagnostik pembezaan dijalankan dengan penyakit neuromuskular, myasthenia, penyakit gangguan β-pengoksidaan asid lemak, asidemia organik, kardiomiopati, diabetes mellitus, multiple sclerosis, akibat kerosakan perinatal pada sistem saraf, dll.

Rawatan kanak-kanak yang menderita penyakit mitokondria yang disebabkan oleh kecacatan dalam pengangkutan elektron dan fosforilasi oksidatif haruslah multikomponen dengan preskripsi diet yang mencukupi dan pelbagai ubat. Penggunaan gabungan ubat-ubatan yang mempengaruhi tahap metabolisme tenaga yang berbeza mempunyai kesan positif berbanding monoterapi dengan ubat-ubatan individu.

Keanehan terapi diet ialah pengurangan kandungan karbohidrat dalam diet kepada 10 g/kg, memandangkan penggunaan tinggi karbohidrat yang mudah dihadam dengan fungsi rantai pernafasan terjejas memperdalam kecacatan metabolisme tenaga selular yang sedia ada.

Untuk membetulkan proses pengangkutan elektron terjejas, koenzim Q-10 (90-200 mg/hari selama sekurang-kurangnya 6 bulan), asid suksinik (5 mg/kg sehari, dalam kursus terputus-putus selama 3-4 hari dan tempoh keseluruhan 3 bulan) dan sitokrom C (4 ml intramuskular atau intravena setiap hari, 104 suntikan setiap hari, 3-4 kali ditetapkan)

Pembetulan pengangkutan elektron digabungkan dengan terapi kofaktor yang meningkatkan tindak balas enzimatik metabolisme tenaga selular (nikotinamide 60-100 mg/hari, vitamin B1, _B2, _B6 10-20 mg/hari, biotin 1-5 mg/hari), asid thioctic 50-100 mg/hari, penyediaan levocarnitine mg/25-3). Untuk memerangi asidosis, dimephosphone digunakan (30 mg/kg atau 1 ml larutan 15% setiap 5 kg berat badan 3 kali sehari selama 1 bulan). Antioksidan ditetapkan: vitamin E (100-200 mg / hari), asid askorbik (500 mg / hari).

Oleh itu, pada masa ini banyak pengalaman telah terkumpul dalam mengkaji patologi mitokondria dan kaedah membetulkan disfungsi mitokondria yang dikenal pasti, arah baru telah terbentuk - perubatan mitokondria, dan maklumat yang dibentangkan dalam bahagian ini hanya mencerminkan sebahagian kecil pengetahuan tentang bidang patologi manusia yang luas. Masih terdapat banyak soalan yang tidak terjawab yang merumitkan pembangunan kaedah yang berkesan untuk mendiagnosis dan merawat penyakit ini, yang amat penting untuk amalan pediatrik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]