Rintangan antibiotik mikroorganisma: kaedah penentuan

Antibiotik adalah salah satu pencapaian terbesar sains perubatan, menyelamatkan nyawa puluhan dan ratusan ribu orang setiap tahun. Namun, bak kata pepatah, perempuan tua pun boleh tersilap langkah. Apa yang digunakan untuk membunuh mikroorganisma patogen tidak lagi berfungsi dengan baik seperti sebelum ini. Jadi apakah sebabnya: adakah ubat antimikrobial menjadi lebih teruk atau adakah rintangan antibiotik harus dipersalahkan?

Penentuan rintangan antibiotik

Ubat antimikrobial (AMD), yang biasanya dipanggil antibiotik, pada asalnya dicipta untuk memerangi jangkitan bakteria. Dan kerana pelbagai penyakit boleh disebabkan bukan oleh satu, tetapi oleh beberapa jenis bakteria, digabungkan ke dalam kumpulan, ubat-ubatan yang berkesan terhadap kumpulan agen berjangkit tertentu pada mulanya dibangunkan.

Tetapi bakteria, walaupun yang paling mudah, secara aktif membangunkan organisma, memperoleh lebih banyak sifat baru dari masa ke masa. Naluri untuk pemeliharaan diri dan keupayaan untuk menyesuaikan diri dengan pelbagai keadaan hidup menjadikan mikroorganisma patogen lebih kuat. Sebagai tindak balas kepada ancaman kepada kehidupan, mereka mula mengembangkan keupayaan untuk menentangnya, merembeskan rahsia yang melemahkan atau meneutralkan sepenuhnya kesan bahan aktif ubat antimikrobial.

Ternyata antibiotik yang pernah berkesan hanya berhenti menjalankan fungsinya. Dalam kes ini, kita bercakap tentang perkembangan rintangan antibiotik terhadap ubat. Dan isu di sini sama sekali bukan dalam keberkesanan bahan aktif AMP, tetapi dalam mekanisme penambahbaikan mikroorganisma patogen, yang menyebabkan bakteria menjadi tidak sensitif terhadap antibiotik yang direka untuk melawannya.

Jadi, rintangan antibiotik tidak lebih daripada penurunan kerentanan bakteria terhadap ubat antimikrob yang dicipta untuk memusnahkannya. Inilah sebab mengapa rawatan dengan ubat-ubatan yang dipilih dengan betul tidak memberikan hasil yang diharapkan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Masalah rintangan antibiotik

Kekurangan kesan daripada terapi antibiotik, yang dikaitkan dengan rintangan antibiotik, membawa kepada penyakit itu terus berkembang dan menjadi lebih teruk, rawatan yang menjadi lebih sukar. Terutama berbahaya adalah kes apabila jangkitan bakteria menjejaskan organ penting: jantung, paru-paru, otak, buah pinggang, dan lain-lain, kerana dalam kes ini, kelewatan adalah seperti kematian.

Bahaya kedua ialah sesetengah penyakit boleh menjadi kronik jika terapi antibiotik tidak mencukupi. Seseorang menjadi pembawa mikroorganisma maju yang tahan terhadap antibiotik kumpulan tertentu. Dia kini menjadi sumber jangkitan, yang tidak berguna untuk melawan dengan kaedah lama.

Semua ini mendorong sains farmaseutikal untuk mencipta ubat baru yang lebih berkesan dengan bahan aktif lain. Tetapi proses itu sekali lagi berjalan dalam bulatan dengan perkembangan rintangan antibiotik terhadap ubat baru dari kategori agen antimikrob.

Jika seseorang berfikir bahawa masalah rintangan antibiotik telah timbul baru-baru ini, mereka sangat salah. Masalah ini setua dunia. Mungkin tidak begitu tua, tetapi masih, ia sudah berusia 70-75 tahun. Menurut teori yang diterima umum, ia muncul bersama-sama dengan pengenalan antibiotik pertama ke dalam amalan perubatan di suatu tempat pada 40-an abad kedua puluh.

Walaupun terdapat konsep kemunculan awal masalah rintangan mikroorganisma. Sebelum kemunculan antibiotik, masalah ini tidak ditangani secara khusus. Lagipun, adalah semulajadi bahawa bakteria, seperti makhluk hidup lain, cuba menyesuaikan diri dengan keadaan persekitaran yang tidak baik, dan melakukannya dengan cara mereka sendiri.

Masalah rintangan bakteria patogen mengingatkan kita tentang dirinya sendiri apabila antibiotik pertama muncul. Benar, isu itu tidak begitu mendesak ketika itu. Pada masa itu, pelbagai kumpulan agen antibakteria sedang giat dibangunkan, yang sedikit sebanyak disebabkan oleh keadaan politik dunia yang tidak menguntungkan, tindakan ketenteraan, apabila tentera mati akibat luka dan sepsis hanya kerana mereka tidak dapat diberi bantuan yang berkesan kerana kekurangan ubat yang diperlukan. Ubat-ubatan ini belum wujud lagi.

Bilangan pembangunan terbanyak telah dijalankan pada 50-60an abad ke-20, dan dalam tempoh 2 dekad seterusnya penambahbaikan mereka telah dijalankan. Kemajuan tidak berakhir di sana, tetapi sejak tahun 80-an, perkembangan berkaitan dengan agen antibakteria telah menjadi semakin berkurangan. Sama ada ini disebabkan oleh kos tinggi perusahaan ini (pembangunan dan pelepasan ubat baru pada masa kini mencapai sempadan 800 juta dolar) atau kekurangan idea baru mengenai bahan aktif "berfikiran militan" untuk ubat-ubatan inovatif, tetapi sehubungan dengan ini, masalah rintangan antibiotik mencapai tahap baru yang menakutkan.

Dengan membangunkan AMP yang menjanjikan dan mencipta kumpulan baharu ubat sedemikian, saintis berharap dapat mengalahkan pelbagai jenis jangkitan bakteria. Tetapi semuanya ternyata tidak begitu mudah "terima kasih" kepada rintangan antibiotik, yang berkembang agak cepat dalam strain bakteria tertentu. Semangat itu secara beransur-ansur menjadi kering, tetapi masalahnya tetap tidak dapat diselesaikan untuk masa yang lama.

Masih tidak jelas bagaimana mikroorganisma boleh membina daya tahan terhadap ubat-ubatan yang sepatutnya membunuh mereka? Di sini kita mesti faham bahawa "pembunuhan" bakteria berlaku hanya apabila ubat itu digunakan seperti yang dimaksudkan. Tetapi apa yang kita ada sebenarnya?

Punca rintangan antibiotik

Di sini kita sampai kepada persoalan utama: siapa yang harus dipersalahkan bahawa bakteria, apabila terdedah kepada agen antibakteria, tidak mati, tetapi sebenarnya dilahirkan semula, memperoleh sifat baru yang jauh dari bermanfaat kepada manusia? Apakah yang mencetuskan perubahan sedemikian yang berlaku dalam mikroorganisma yang menjadi punca kepada banyak penyakit yang telah diperjuangkan oleh manusia selama beberapa dekad?

Adalah jelas bahawa sebab sebenar perkembangan rintangan antibiotik adalah keupayaan organisma hidup untuk bertahan dalam pelbagai keadaan, menyesuaikan diri dengan mereka dengan cara yang berbeza. Tetapi bakteria tidak mempunyai cara untuk mengelak peluru maut dalam bentuk antibiotik, yang secara teori sepatutnya membawa kematian kepada mereka. Jadi bagaimana ia berlaku bahawa mereka bukan sahaja bertahan, tetapi juga bertambah baik selari dengan peningkatan teknologi farmaseutikal?

Adalah penting untuk memahami bahawa jika terdapat masalah (dalam kes kami, perkembangan rintangan antibiotik dalam mikroorganisma patogen), maka terdapat juga faktor yang memprovokasi yang mewujudkan keadaan untuknya. Inilah isu yang kami akan cuba selesaikan sekarang.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Faktor perkembangan rintangan antibiotik

Apabila seseorang datang kepada doktor dengan aduan kesihatan, dia mengharapkan bantuan berkelayakan daripada pakar. Jika ia datang kepada jangkitan pernafasan atau jangkitan bakteria lain, tugas doktor adalah untuk menetapkan antibiotik yang berkesan yang tidak akan membenarkan penyakit itu berkembang, dan untuk menentukan dos yang diperlukan untuk tujuan ini.

Doktor mempunyai banyak pilihan ubat, tetapi bagaimana anda boleh menentukan ubat yang benar-benar akan membantu anda mengatasi jangkitan? Di satu pihak, untuk mewajarkan preskripsi ubat antimikrob, anda mesti terlebih dahulu mengetahui jenis patogen, mengikut konsep etiotropik pemilihan ubat, yang dianggap paling betul. Tetapi sebaliknya, ini boleh mengambil masa sehingga 3 atau lebih hari, manakala keadaan yang paling penting untuk rawatan yang berjaya dianggap sebagai terapi yang tepat pada masanya pada peringkat awal penyakit.

Doktor tidak mempunyai pilihan selain bertindak secara praktikal secara rawak pada hari-hari pertama selepas diagnosis dibuat, untuk entah bagaimana melambatkan penyakit dan menghalangnya daripada merebak ke organ lain (pendekatan empirikal). Apabila menetapkan rawatan pesakit luar, doktor pengamal menganggap bahawa agen penyebab penyakit tertentu mungkin jenis bakteria tertentu. Ini adalah sebab untuk pilihan awal ubat. Preskripsi mungkin mengalami perubahan bergantung kepada keputusan analisis untuk agen penyebab.

Dan adalah baik jika preskripsi doktor disahkan oleh keputusan ujian. Jika tidak, bukan sahaja masa akan hilang. Hakikatnya ialah untuk rawatan yang berjaya terdapat satu lagi syarat yang diperlukan - penyahaktifan lengkap (dalam terminologi perubatan terdapat konsep "penyinaran") mikroorganisma patogen. Jika ini tidak berlaku, mikrob yang masih hidup hanya akan "mengatasi penyakit", dan mereka akan mengembangkan sejenis imuniti terhadap bahan aktif ubat antimikrob yang menyebabkan "penyakit" mereka. Ini adalah semula jadi seperti pengeluaran antibodi dalam tubuh manusia.

Ternyata jika antibiotik dipilih secara tidak betul atau dos dan rejimen pentadbiran ubat tidak berkesan, mikroorganisma patogen mungkin tidak mati, tetapi mungkin berubah atau memperoleh keupayaan yang tidak seperti sebelumnya. Membiak, bakteria sedemikian membentuk keseluruhan populasi strain yang tahan terhadap antibiotik kumpulan tertentu, iaitu bakteria tahan antibiotik.

Faktor lain yang memberi kesan negatif terhadap kerentanan mikroorganisma patogenik kepada kesan ubat antibakteria ialah penggunaan AMP dalam penternakan dan perubatan veterinar. Penggunaan antibiotik di kawasan ini tidak selalu wajar. Di samping itu, pengenalpastian patogen dalam kebanyakan kes tidak dijalankan atau dijalankan lewat, kerana antibiotik digunakan terutamanya untuk merawat haiwan dalam keadaan yang agak serius, apabila masa adalah penting, dan tidak mungkin menunggu keputusan ujian. Dan di kampung, doktor haiwan tidak selalu mempunyai peluang sedemikian, jadi dia bertindak "membuta tuli".

Tetapi itu tidak ada apa-apa, kecuali terdapat satu lagi masalah besar - mentaliti manusia, apabila setiap orang adalah doktor mereka sendiri. Lebih-lebih lagi, perkembangan teknologi maklumat dan keupayaan untuk membeli kebanyakan antibiotik tanpa preskripsi doktor hanya memburukkan lagi masalah ini. Dan jika kita menganggap bahawa kita mempunyai lebih ramai doktor otodidak yang tidak bertauliah berbanding mereka yang mematuhi arahan dan syor doktor dengan tegas, masalahnya menjadi berskala global.

Di negara kita, keadaan diburukkan lagi dengan hakikat bahawa kebanyakan orang masih tidak mampu membayar hutang. Mereka tidak berpeluang membeli ubat generasi baru yang berkesan tetapi mahal. Dalam kes ini, mereka menggantikan preskripsi doktor dengan analog lama yang lebih murah atau ubat-ubatan yang disyorkan oleh kawan baik atau rakan mereka yang serba tahu.

"Ia membantu saya, dan ia akan membantu anda!" - bolehkah anda berhujah dengan itu jika kata-kata itu keluar dari bibir jiran yang bijak dengan pengalaman hidup yang kaya dan yang pernah melalui peperangan? Dan beberapa orang berfikir bahawa terima kasih kepada orang yang membaca dan mempercayai seperti kami, mikroorganisma patogen telah lama menyesuaikan diri untuk bertahan di bawah pengaruh ubat-ubatan yang disyorkan pada masa lalu. Dan apa yang membantu datuk 50 tahun yang lalu mungkin ternyata tidak berkesan pada zaman kita.

Dan apa yang boleh kita katakan tentang pengiklanan dan keinginan yang tidak dapat dijelaskan oleh sesetengah orang untuk mencuba inovasi pada diri mereka sebaik sahaja penyakit dengan gejala yang sesuai muncul. Dan mengapa semua doktor ini, jika terdapat ubat-ubatan hebat yang kita pelajari dari akhbar, skrin TV dan halaman Internet. Hanya teks tentang ubat-ubatan sendiri telah menjadi sangat membosankan kepada semua orang sehingga kini hanya sedikit orang yang memperhatikannya. Dan sangat sia-sia!

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Mekanisme rintangan antibiotik

Rintangan antibiotik baru-baru ini menjadi masalah nombor satu dalam industri farmaseutikal, yang membangunkan ubat antimikrob. Hakikatnya ia adalah ciri hampir semua jenis bakteria yang diketahui, itulah sebabnya terapi antibiotik menjadi semakin kurang berkesan. Patogen biasa seperti staphylococci, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, dan Proteus mempunyai strain tahan yang lebih biasa daripada nenek moyang mereka, yang terdedah kepada antibiotik.

Rintangan kepada kumpulan antibiotik yang berbeza, dan juga kepada ubat individu, berkembang secara berbeza. Penisilin dan tetrasiklin lama yang baik, serta perkembangan baru dalam bentuk cephalosporins dan aminoglycosides, dicirikan oleh perkembangan rintangan antibiotik yang perlahan, dan kesan terapeutiknya berkurangan selari dengan ini. Perkara yang sama tidak boleh dikatakan mengenai ubat-ubatan tersebut, bahan aktifnya adalah streptomycin, erythromycin, rimfampicin dan lincomycin. Rintangan terhadap ubat-ubatan ini berkembang dengan cepat, yang mana preskripsi perlu diubah walaupun semasa rawatan, tanpa menunggu selesai. Perkara yang sama berlaku untuk oleandomycin dan fusidin.

Semua ini memberikan alasan untuk menganggap bahawa mekanisme pembangunan rintangan antibiotik terhadap ubat yang berbeza berbeza dengan ketara. Mari cuba tentukan sifat bakteria (semula jadi atau diperoleh) yang tidak membenarkan antibiotik menghasilkan penyinarannya, seperti yang dimaksudkan pada asalnya.

Pertama, mari kita takrifkan bahawa rintangan dalam bakteria boleh menjadi semula jadi (fungsi perlindungan yang diberikan kepadanya pada mulanya) dan diperoleh, yang telah kita bincangkan di atas. Sehingga kini, kita telah bercakap tentang rintangan antibiotik sebenar yang berkaitan dengan ciri-ciri mikroorganisma, dan bukan dengan pilihan atau preskripsi ubat yang salah (dalam kes ini, kita bercakap tentang rintangan antibiotik palsu).

Setiap makhluk hidup, termasuk protozoa, mempunyai struktur tersendiri dan beberapa sifat yang membolehkan ia terus hidup. Semua ini ditentukan secara genetik dan diteruskan dari generasi ke generasi. Rintangan semulajadi terhadap bahan aktif tertentu antibiotik juga ditentukan secara genetik. Selain itu, dalam pelbagai jenis bakteria, rintangan diarahkan kepada jenis ubat tertentu, itulah sebabnya pelbagai kumpulan antibiotik yang mempengaruhi jenis bakteria tertentu dibangunkan.

Faktor yang menentukan rintangan semula jadi mungkin berbeza. Sebagai contoh, struktur kulit protein mikroorganisma mungkin sedemikian rupa sehingga antibiotik tidak dapat mengatasinya. Tetapi antibiotik hanya boleh menjejaskan molekul protein, memusnahkannya dan menyebabkan kematian mikroorganisma. Pembangunan antibiotik yang berkesan melibatkan mengambil kira struktur protein bakteria yang ditujukan kepada ubat.

Sebagai contoh, rintangan antibiotik staphylococci kepada aminoglycosides adalah disebabkan oleh fakta bahawa yang terakhir tidak dapat menembusi membran mikrob.

Seluruh permukaan mikrob ditutup dengan reseptor, dengan jenis tertentu yang mengikat AMP. Sebilangan kecil reseptor yang sesuai atau ketiadaan lengkapnya membawa kepada fakta bahawa pengikatan tidak berlaku, dan oleh itu kesan antibakteria tidak hadir.

Antara reseptor lain, ada yang berfungsi sebagai sejenis suar untuk antibiotik, menandakan lokasi bakteria. Ketiadaan reseptor sedemikian membolehkan mikroorganisma bersembunyi dari bahaya dalam bentuk AMP, yang merupakan sejenis penyamaran.

Sesetengah mikroorganisma mempunyai keupayaan semula jadi untuk secara aktif mengeluarkan AMP daripada sel. Keupayaan ini dipanggil efflux dan ia mencirikan rintangan Pseudomonas aeruginosa terhadap carbapenem.

Mekanisme biokimia rintangan antibiotik

Sebagai tambahan kepada mekanisme semula jadi yang disebutkan di atas untuk pembangunan rintangan antibiotik, terdapat satu lagi yang tidak dikaitkan dengan struktur sel bakteria, tetapi dengan fungsinya.

Hakikatnya bakteria dalam badan boleh menghasilkan enzim yang boleh memberi kesan negatif pada molekul bahan aktif AMP dan mengurangkan keberkesanannya. Bakteria juga menderita apabila berinteraksi dengan antibiotik sedemikian, kesannya ketara lemah, yang mewujudkan penampilan pemulihan daripada jangkitan. Walau bagaimanapun, pesakit kekal sebagai pembawa jangkitan bakteria untuk beberapa waktu selepas apa yang dipanggil "pemulihan".

Dalam kes ini, kita berurusan dengan pengubahsuaian antibiotik, akibatnya ia menjadi tidak aktif terhadap jenis bakteria ini. Enzim yang dihasilkan oleh pelbagai jenis bakteria mungkin berbeza. Staphylococci dicirikan oleh sintesis beta-laktamase, yang mencetuskan pecahnya cincin laktem antibiotik penisilin. Pengeluaran acetyltransferase boleh menerangkan rintangan bakteria gram-negatif terhadap kloramfenikol, dsb.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Rintangan antibiotik yang diperolehi

Bakteria, seperti organisma lain, tidak kebal terhadap evolusi. Sebagai tindak balas kepada tindakan "tentera" terhadap mereka, mikroorganisma boleh mengubah struktur mereka atau mula mensintesis sejumlah besar bahan enzim yang mampu bukan sahaja mengurangkan keberkesanan ubat, tetapi juga memusnahkannya sepenuhnya. Sebagai contoh, pengeluaran aktif alanine transferase menjadikan "Cycloserine" tidak berkesan terhadap bakteria yang menghasilkannya dalam kuantiti yang banyak.

Rintangan antibiotik juga boleh berkembang akibat pengubahsuaian struktur sel protein yang juga reseptornya, yang mana AMP harus mengikat. Iaitu, jenis protein ini mungkin tidak hadir dari kromosom bakteria atau mengubah sifatnya, akibatnya hubungan antara bakteria dan antibiotik menjadi mustahil. Sebagai contoh, kehilangan atau pengubahsuaian protein pengikat penisilin menyebabkan ketidakpekaan terhadap penisilin dan sefalosporin.

Hasil daripada pembangunan dan pengaktifan fungsi perlindungan dalam bakteria yang sebelum ini terdedah kepada tindakan pemusnahan jenis antibiotik tertentu, kebolehtelapan membran sel berubah. Ini boleh dicapai dengan mengurangkan saluran yang melaluinya bahan aktif AMP boleh menembusi ke dalam sel. Sifat inilah yang menyebabkan ketidakpekaan streptokokus kepada antibiotik beta-laktam.

Antibiotik mampu mempengaruhi metabolisme selular bakteria. Sebagai tindak balas kepada ini, beberapa mikroorganisma telah belajar untuk melakukan tanpa tindak balas kimia yang dipengaruhi oleh antibiotik, yang juga merupakan mekanisme berasingan untuk pembangunan rintangan antibiotik, yang memerlukan pemantauan berterusan.

Kadang-kadang bakteria menggunakan helah tertentu. Dengan melekatkan diri mereka pada bahan padat, mereka bersatu menjadi komuniti yang dipanggil biofilm. Dalam komuniti, mereka kurang sensitif terhadap antibiotik dan dengan mudah boleh bertolak ansur dengan dos yang boleh membawa maut untuk satu bakteria yang hidup di luar "kolektif".

Pilihan lain ialah penyatuan mikroorganisma kepada kumpulan pada permukaan medium separa cecair. Walaupun selepas pembahagian sel, sebahagian daripada "keluarga" bakteria kekal di dalam "kumpulan", yang tidak terjejas oleh antibiotik.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Gen rintangan antibiotik

Terdapat konsep rintangan dadah genetik dan bukan genetik. Kita berurusan dengan yang terakhir apabila kita menganggap bakteria dengan metabolisme yang tidak aktif, tidak terdedah kepada pembiakan dalam keadaan biasa. Bakteria sedemikian boleh membina rintangan antibiotik terhadap jenis ubat tertentu, bagaimanapun, keupayaan ini tidak diturunkan kepada anak mereka, kerana ia tidak ditentukan secara genetik.

Ini adalah tipikal mikroorganisma patogen yang menyebabkan tuberkulosis. Seseorang boleh dijangkiti dan tidak mengesyaki penyakit itu selama bertahun-tahun sehingga imunitinya gagal atas sebab tertentu. Ini adalah dorongan untuk pembiakan mikobakteria dan perkembangan penyakit. Tetapi ubat yang sama digunakan untuk merawat tuberkulosis, kerana keturunan bakteria masih tetap sensitif kepada mereka.

Perkara yang sama berlaku untuk kehilangan protein dalam dinding sel mikroorganisma. Mari kita ingat, sekali lagi, tentang bakteria yang sensitif terhadap penisilin. Penisilin menghalang sintesis protein yang digunakan untuk membina membran sel. Di bawah pengaruh AMP jenis penisilin, mikroorganisma boleh kehilangan dinding sel, bahan binaannya adalah protein pengikat penisilin. Bakteria sedemikian menjadi tahan terhadap penisilin dan sefalosporin, yang kini tidak mempunyai apa-apa untuk mengikat. Ini adalah fenomena sementara, tidak dikaitkan dengan mutasi gen dan penghantaran gen yang diubah suai melalui warisan. Dengan penampilan ciri dinding sel populasi terdahulu, rintangan antibiotik dalam bakteria tersebut hilang.

Rintangan antibiotik genetik dikatakan berlaku apabila perubahan dalam sel dan metabolisme di dalamnya berlaku pada peringkat gen. Mutasi gen boleh menyebabkan perubahan dalam struktur membran sel, mencetuskan pengeluaran enzim yang melindungi bakteria daripada antibiotik, dan juga mengubah bilangan dan sifat reseptor sel bakteria.

Terdapat 2 cara perkembangan kejadian: kromosom dan extrachromosomal. Jika mutasi gen berlaku di bahagian kromosom yang bertanggungjawab terhadap kepekaan terhadap antibiotik, ia dipanggil rintangan antibiotik kromosom. Mutasi sedemikian itu sendiri sangat jarang berlaku, biasanya ia disebabkan oleh tindakan dadah, tetapi sekali lagi tidak selalu. Sangat sukar untuk mengawal proses ini.

Mutasi kromosom boleh diturunkan dari generasi ke generasi, secara beransur-ansur membentuk strain tertentu (varieti) bakteria yang tahan terhadap antibiotik tertentu.

Rintangan antibiotik extrachromosomal disebabkan oleh unsur genetik yang wujud di luar kromosom dan dipanggil plasmid. Unsur-unsur ini mengandungi gen yang bertanggungjawab untuk pengeluaran enzim dan kebolehtelapan dinding bakteria.

Rintangan antibiotik selalunya adalah hasil pemindahan gen mendatar, apabila satu bakteria menyalurkan beberapa gen kepada yang lain yang bukan keturunannya. Tetapi kadangkala, mutasi titik yang tidak berkaitan boleh diperhatikan dalam genom patogen (saiz 1 dalam 108 setiap proses penyalinan DNA sel ibu, yang diperhatikan semasa replikasi kromosom).

Oleh itu, pada musim gugur 2015, saintis dari China menerangkan gen MCR-1, yang terdapat dalam usus babi dan babi. Keanehan gen ini adalah kemungkinan penghantarannya kepada organisma lain. Selepas beberapa lama, gen yang sama ditemui bukan sahaja di China, tetapi juga di negara lain (AS, England, Malaysia, negara Eropah).

Gen rintangan antibiotik boleh merangsang pengeluaran enzim yang belum pernah dihasilkan dalam badan bakteria. Contohnya, enzim NDM-1 (metallo-beta-lactamase 1), ditemui dalam bakteria Klebsiella pneumoniae pada tahun 2008. Ia pertama kali ditemui dalam bakteria dari India. Tetapi pada tahun-tahun berikutnya, enzim yang memberikan rintangan antibiotik kepada kebanyakan AMP juga ditemui dalam mikroorganisma di negara lain (Great Britain, Pakistan, Amerika Syarikat, Jepun, Kanada).

Mikroorganisma patogen boleh menunjukkan rintangan kedua-dua ubat atau kumpulan antibiotik tertentu, dan kumpulan ubat yang berbeza. Terdapat perkara seperti rintangan antibiotik silang, apabila mikroorganisma menjadi tidak sensitif terhadap ubat-ubatan dengan struktur kimia atau mekanisme tindakan yang serupa terhadap bakteria.

Rintangan antibiotik staphylococci

Jangkitan staphylococcal dianggap sebagai salah satu yang paling biasa di kalangan jangkitan yang diperoleh masyarakat. Walau bagaimanapun, walaupun dalam keadaan hospital, kira-kira 45 jenis staphylococcus yang berbeza boleh ditemui pada permukaan pelbagai objek. Ini bermakna memerangi jangkitan ini hampir menjadi tugas utama pekerja kesihatan.

Kesukaran tugas ini adalah bahawa kebanyakan strain staphylococci paling patogenik Staphylococcus epidermidis dan Staphylococcus aureus adalah tahan terhadap pelbagai jenis antibiotik. Dan bilangan strain tersebut semakin meningkat setiap tahun.

Keupayaan staphylococci untuk menjalani pelbagai mutasi genetik bergantung pada habitat mereka menjadikan mereka hampir tidak dapat dikalahkan. Mutasi diteruskan kepada keturunan mereka, dan seluruh generasi agen berjangkit yang tahan antimikrob dari genus staphylococci muncul dalam tempoh yang singkat.

Masalah terbesar ialah strain tahan methicillin, yang tahan bukan sahaja kepada beta-laktam (antibiotik β-laktam: subkumpulan tertentu penisilin, cephalosporins, carbapenems dan monobactam), tetapi juga kepada jenis AMP lain: tetracyclines, macrolides, lincosamides, aminoglycosides.

Untuk masa yang lama, jangkitan hanya boleh dimusnahkan dengan bantuan glikopeptida. Pada masa ini, masalah rintangan antibiotik strain staphylococcus seperti itu diselesaikan oleh jenis AMP baru - oxazolidinones, wakil yang terkenal adalah linezolid.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kaedah untuk menentukan rintangan antibiotik

Apabila mencipta ubat antibakteria baru, adalah sangat penting untuk menentukan dengan jelas sifatnya: bagaimana ia bertindak dan melawan bakteria mana ia berkesan. Ini hanya boleh ditentukan melalui penyelidikan makmal.

Ujian rintangan antibiotik boleh dilakukan menggunakan pelbagai kaedah, yang paling popular adalah:

• Kaedah cakera, atau resapan AMP ke dalam agar mengikut Kirby-Bayer
• Kaedah pencairan bersiri
• Pengenalpastian genetik mutasi yang menyebabkan rintangan dadah.

Kaedah pertama pada masa ini dianggap paling biasa kerana kos rendah dan kemudahan pelaksanaannya. Intipati kaedah cakera ialah strain bakteria yang diasingkan hasil penyelidikan diletakkan dalam medium nutrien dengan ketumpatan yang mencukupi dan ditutup dengan cakera kertas yang direndam dalam larutan AMP. Kepekatan antibiotik pada cakera adalah berbeza, jadi apabila ubat meresap ke dalam persekitaran bakteria, kecerunan kepekatan boleh diperhatikan. Saiz zon tiada pertumbuhan mikroorganisma boleh digunakan untuk menilai aktiviti ubat dan mengira dos yang berkesan.

Satu varian kaedah cakera ialah E-test. Dalam kes ini, bukannya cakera, plat polimer digunakan, di mana kepekatan antibiotik tertentu digunakan.

Kelemahan kaedah ini termasuk ketidaktepatan pengiraan yang berkaitan dengan pergantungan kecerunan kepekatan pada pelbagai keadaan (ketumpatan medium, suhu, keasidan, kandungan kalsium dan magnesium, dll.).

Kaedah pencairan bersiri adalah berdasarkan penciptaan beberapa varian medium cecair atau pepejal yang mengandungi kepekatan berbeza ubat yang sedang dikaji. Setiap varian diisi dengan jumlah tertentu bahan bakteria yang sedang dikaji. Pada akhir tempoh inkubasi, pertumbuhan bakteria atau ketiadaannya dinilai. Kaedah ini membolehkan seseorang menentukan dos berkesan minimum ubat.

Kaedah ini boleh dipermudahkan dengan mengambil sebagai sampel hanya 2 media, kepekatannya akan sedekat mungkin dengan minimum yang diperlukan untuk menyahaktifkan bakteria.

Kaedah pencairan bersiri dianggap sebagai standard emas untuk menentukan rintangan antibiotik. Walau bagaimanapun, disebabkan kos yang tinggi dan intensiti buruh, ia tidak selalu digunakan dalam farmakologi domestik.

Kaedah pengenalpastian mutasi memberikan maklumat tentang kehadiran gen yang diubah suai dalam strain bakteria tertentu yang menyumbang kepada pembangunan rintangan antibiotik terhadap ubat-ubatan tertentu, dan dalam hal ini, untuk mensistematisasikan situasi baru muncul dengan mengambil kira persamaan manifestasi fenotip.

Kaedah ini dicirikan oleh kos sistem ujian yang tinggi untuk pelaksanaannya; namun, nilainya untuk meramalkan mutasi genetik dalam bakteria tidak dapat dinafikan.

Tidak kira betapa berkesannya kaedah di atas untuk mengkaji rintangan antibiotik, mereka tidak dapat mencerminkan sepenuhnya gambaran yang akan terungkap dalam organisma hidup. Dan jika kita juga mengambil kira hakikat bahawa badan setiap orang adalah individu, dan proses pengedaran dan metabolisme ubat-ubatan boleh berlaku secara berbeza di dalamnya, gambaran eksperimen boleh menjadi sangat jauh dari yang sebenar.

Cara-cara mengatasi rintangan antibiotik

Tidak kira betapa baiknya sesuatu ubat, memandangkan sikap semasa kita terhadap rawatan, kita tidak boleh menolak hakikat bahawa pada satu ketika sensitiviti mikroorganisma patogenik terhadapnya mungkin berubah. Penciptaan ubat baru dengan bahan aktif yang sama juga tidak menyelesaikan masalah rintangan antibiotik. Dan sensitiviti mikroorganisma kepada generasi baru ubat-ubatan secara beransur-ansur melemah dengan preskripsi yang tidak wajar atau tidak betul yang kerap.

Satu kejayaan dalam hal ini ialah penemuan ubat gabungan, yang dipanggil dilindungi. Penggunaannya adalah wajar berhubung dengan bakteria yang menghasilkan enzim yang merosakkan antibiotik konvensional. Perlindungan antibiotik popular dicapai dengan memasukkan agen khas dalam komposisi ubat baru (contohnya, perencat enzim yang berbahaya untuk jenis AMP tertentu), yang menghentikan pengeluaran enzim ini oleh bakteria dan menghalang penyingkiran ubat dari sel melalui pam membran.

Asid klavulanik atau sulbaktam biasanya digunakan sebagai perencat beta-laktamase. Mereka ditambah kepada antibiotik beta-laktam, dengan itu meningkatkan keberkesanan antibiotik yang terakhir.

Pada masa ini, ubat sedang dibangunkan yang boleh menjejaskan bukan sahaja bakteria individu, tetapi juga mereka yang telah bersatu menjadi kumpulan. Perjuangan menentang bakteria dalam biofilm hanya boleh dilakukan selepas pemusnahannya dan pembebasan organisma yang sebelum ini dikaitkan antara satu sama lain melalui isyarat kimia. Dari segi kemungkinan memusnahkan biofilm, saintis sedang mempertimbangkan jenis ubat seperti bakteriofaj.

Perjuangan menentang "kumpulan" bakteria lain dilakukan dengan memindahkannya ke dalam persekitaran cecair, di mana mikroorganisma mula wujud secara berasingan, dan kini mereka boleh bertarung dengan ubat konvensional.

Apabila berhadapan dengan fenomena rintangan semasa rawatan dengan ubat, doktor menyelesaikan masalah dengan menetapkan pelbagai ubat yang berkesan terhadap bakteria terpencil, tetapi dengan mekanisme tindakan yang berbeza pada mikroflora patogenik. Sebagai contoh, mereka secara serentak menggunakan ubat dengan tindakan bakteria dan bakteriostatik atau menggantikan satu ubat dengan yang lain dari kumpulan yang berbeza.

Pencegahan rintangan antibiotik

Matlamat utama terapi antibiotik dianggap sebagai pemusnahan lengkap populasi bakteria patogen dalam badan. Tugas ini hanya boleh diselesaikan dengan menetapkan ubat antimikrob yang berkesan.

Keberkesanan ubat ditentukan oleh spektrum aktivitinya (sama ada patogen yang dikenal pasti termasuk dalam spektrum ini), keupayaan untuk mengatasi mekanisme rintangan antibiotik, dan rejimen dos yang dipilih secara optimum yang membunuh mikroflora patogenik. Di samping itu, apabila menetapkan ubat, kemungkinan kesan sampingan dan ketersediaan rawatan untuk setiap pesakit individu mesti diambil kira.

Tidak mungkin untuk mengambil kira semua aspek ini dalam pendekatan empirikal untuk rawatan jangkitan bakteria. Profesionalisme tinggi doktor dan pemantauan berterusan maklumat mengenai jangkitan dan ubat-ubatan yang berkesan untuk memerangi mereka diperlukan supaya preskripsi tidak wajar dan tidak membawa kepada perkembangan rintangan antibiotik.

Penciptaan pusat perubatan yang dilengkapi dengan peralatan berteknologi tinggi memungkinkan untuk mengamalkan rawatan etiotropik, apabila patogen pertama kali dikenal pasti dalam tempoh yang lebih singkat, dan kemudian ubat yang berkesan ditetapkan.

Pencegahan rintangan antibiotik juga boleh dianggap sebagai kawalan ke atas preskripsi ubat. Sebagai contoh, dalam kes ARVI, preskripsi antibiotik tidak dibenarkan dalam apa jua cara, tetapi ia menyumbang kepada pembangunan rintangan antibiotik mikroorganisma yang berada dalam keadaan "tidak aktif" buat masa ini. Hakikatnya ialah antibiotik boleh mencetuskan kelemahan sistem imun, yang seterusnya akan menyebabkan percambahan jangkitan bakteria yang tersembunyi di dalam badan atau memasukinya dari luar.

Adalah sangat penting bahawa ubat-ubatan yang ditetapkan sepadan dengan matlamat yang perlu dicapai. Malah ubat yang ditetapkan untuk tujuan pencegahan mesti mempunyai semua sifat yang diperlukan untuk memusnahkan mikroflora patogen. Memilih ubat secara rawak mungkin bukan sahaja gagal memberikan kesan yang diharapkan, tetapi juga memburukkan keadaan dengan membangunkan daya tahan terhadap ubat jenis bakteria tertentu.

Perhatian khusus harus dibayar kepada dos. Dos kecil yang tidak berkesan dalam memerangi jangkitan sekali lagi membawa kepada perkembangan rintangan antibiotik dalam mikroorganisma patogen. Tetapi anda juga tidak boleh keterlaluan, kerana terapi antibiotik berkemungkinan besar menyebabkan kesan toksik dan tindak balas anafilaksis yang berbahaya kepada kehidupan pesakit. Lebih-lebih lagi jika rawatan dijalankan secara pesakit luar tanpa pengawasan kakitangan perubatan.

Media harus menyampaikan kepada orang ramai bahaya ubat-ubatan sendiri dengan antibiotik, serta rawatan yang belum selesai, apabila bakteria tidak mati, tetapi hanya menjadi kurang aktif dengan mekanisme rintangan antibiotik yang dibangunkan. Ubat murah tanpa lesen, yang mana syarikat farmaseutikal haram meletakkan sebagai analog bajet ubat sedia ada, mempunyai kesan yang sama.

Langkah yang sangat berkesan untuk mencegah rintangan antibiotik dianggap sebagai pemantauan berterusan terhadap agen berjangkit sedia ada dan perkembangan rintangan antibiotik di dalamnya bukan sahaja di peringkat daerah atau wilayah, tetapi juga pada skala nasional (dan juga global). Malangnya, kita hanya boleh bermimpi tentang ini.

Di Ukraine, tiada sistem kawalan jangkitan seperti itu. Hanya peruntukan individu telah diterima pakai, salah satunya (pada tahun 2007!), mengenai hospital obstetrik, memperuntukkan pengenalan pelbagai kaedah memantau jangkitan yang diperolehi hospital. Tetapi segala-galanya sekali lagi bergantung kepada kewangan, dan kajian sedemikian biasanya tidak dijalankan secara tempatan, apatah lagi doktor dari cabang perubatan lain.

Di Persekutuan Rusia, masalah rintangan antibiotik dirawat dengan tanggungjawab yang lebih besar, dan projek "Peta Rintangan Antimikrob Rusia" adalah buktinya. Organisasi besar seperti Institut Penyelidikan Kemoterapi Antimikrobial, Persatuan Mikrobiologi dan Kemoterapi Antimikrob Antara Wilayah, serta Pusat Saintifik dan Metodologi untuk Memantau Rintangan Antimikrob, yang diwujudkan atas inisiatif Agensi Persekutuan untuk Kesihatan dan Pembangunan Sosial, terlibat dalam penyelidikan dalam bidang ini, mengumpul maklumat dan menyusunnya untuk mengisi peta rintangan antibiotik.

Maklumat yang diberikan dalam projek sentiasa dikemas kini dan tersedia kepada semua pengguna yang memerlukan maklumat tentang isu rintangan antibiotik dan rawatan penyakit berjangkit yang berkesan.

Memahami betapa relevannya isu mengurangkan sensitiviti mikroorganisma patogen dan mencari penyelesaian kepada masalah ini hari ini datang secara beransur-ansur. Tetapi ini sudah menjadi langkah pertama ke arah berkesan memerangi masalah yang dipanggil "rintangan antibiotik". Dan langkah ini sangat penting.