Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (kulit hiperelastik): sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos (syn. kulit hiperelastik) ialah kumpulan heterogen penyakit tisu penghubung keturunan yang dicirikan oleh beberapa tanda klinikal biasa dan perubahan morfologi yang serupa. Manifestasi klinikal utama adalah keplastikan kulit yang berlebihan, peningkatan mobiliti sendi, subluksasi yang kerap, peningkatan kerentanan kulit, kerapuhan vaskular dengan perkembangan pendarahan, hematoma dengan trauma yang sedikit.

Sindrom ini termasuk 10 jenis penyakit, berbeza dalam warisan, kecacatan genetik dan gambaran klinikal: I - teruk klasik; II - ringan; III - hipermobil benigna; IV - ekimosis (lokus gen 2q31); V - resesif berkaitan X; VI okular (lokus gen 1p36.3-p36.2); VII - arthrochalasis berbilang kongenital - lokus gen 7q22.10; VIII - dengan periodontosis; IX - dikecualikan daripada klasifikasi sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, ditetapkan sebagai varian berkaitan X bagi kulit lembik; X - dysfibronectinemic; XI - ketidakstabilan sendi keluarga. Dalam beberapa bentuk penyakit, kecacatan biokimia utama disyaki atau dikenal pasti: dalam jenis I - penurunan aktiviti fibroblas, peningkatan sintesis proteoglikan oleh mereka, kemungkinan ketiadaan enzim yang mengawal sintesis kolagen normal; dalam jenis IV - pengeluaran kolagen jenis III yang tidak mencukupi; dalam jenis VI - kekurangan lysyl hydroxylase; dalam jenis VII - perubahan patologi dalam penukaran jenis I procollagen kepada kolagen; dalam jenis IX - kekurangan lysyl hydroxylase akibat metabolisme kuprum terjejas; dalam jenis X - fungsi patologi fibronektin plasma. Kemungkinan gangguan pada nisbah asid hyaluronik/proteoglycan dengan peningkatan ketara dalam kandungan asid hyaluronik. Peningkatan pendarahan dijelaskan oleh perubahan dalam kolagen sistem vaskular dan keadaan fungsi platelet yang terjejas.

Patomorfologi. Gambar histologi semua jenis sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos adalah serupa. Tanda histologi utama adalah penipisan dermis. Pada masa yang sama, serat kolagen kelihatan normal dan tidak kehilangan sifat tinctorialnya. Bilangan gentian elastik meningkat secara relatif. Bilangan vesel kadangkala bertambah dan lumennya melebar, dengan gugusan fibroblas dan histiosit di sekelilingnya.

Sindrom Jenis I - teruk klasik - adalah yang paling biasa, menyumbang sehingga 43% daripada semua kes. Semua tanda-tanda penyakit yang disebutkan di atas dinyatakan dengan baik, tetapi terutamanya hiperelastisitas kulit. Kepanjangan kulit meningkat sebanyak 100-150% berbanding dengan norma. Jenis pewarisan adalah dominan autosomal, walaupun kes pewarisan resesif juga telah diterangkan. Peningkatan mobiliti sendi adalah umum, kecacatan muskuloskeletal sering berkembang, parut adalah ciri di tapak kecederaan, terutamanya ketara pada dahi, siku, lutut dan buku lali. Kerentanan kulit yang teruk dengan kecenderungan untuk berdarah, penyembuhan luka yang lemah diperhatikan. Unsur-unsur seperti tumor subkutaneus ditemui, terutamanya di kawasan shin, pseudotumor seperti moluskum dan vena varikos. Pada wanita hamil dengan penyakit ini, kelahiran pramatang adalah perkara biasa akibat pecahnya ketuban.

Patomorfologi. Penipisan dermis diucapkan (kira-kira separuh). Saiz berkas gentian kolagen tidak sekata, orientasinya terganggu kerana susunan gentian yang longgar dalam berkas, pembiasannya dalam cahaya yang dihantar dikurangkan. Mengimbas mikroskop elektron mendedahkan gangguan orientasi mereka, jalinan seperti terasa, kehilangan kekompakan struktur, penebalan. Mikroskopi penghantaran mendedahkan peningkatan dalam diameter purata gentian kolagen, ketidaksamaan saiz dan bentuk fibril dalam keratan rentas, kehadiran gentian gergasi individu, kadang-kadang berpecah kepada mikrofibril individu. Gentian sering dipintal sepanjang paksi, tetapi periodicity normal dikekalkan. Perubahan dystrophik dalam fibroblas dicatatkan dalam bentuk pengurangan saiznya, bilangan pertumbuhan sitoplasma, perkembangan retikulum endoplasma yang lemah dan vakuolisasi sitoplasma. Perubahan dalam gentian kolagen sedemikian menyebabkan kebolehpanjangan kulit yang berlebihan. Adalah dipercayai bahawa gangguan struktur fibril berlaku pada peringkat pengagregatan dan pembentukan pautan silang, yang mungkin disebabkan oleh kedua-dua gangguan peraturan enzim sintesis fibrin dan perubahan dalam komposisi komponen bahan utama dermis yang memodulasi sintesis.

Sindrom Jenis II - jenis ringan yang dipanggil, dicirikan oleh tanda-tanda yang sama dengan jenis yang teruk, tetapi kurang ketara. Kepanjangan kulit meningkat hanya 30% berbanding kebiasaan. Peningkatan mobiliti boleh diperhatikan hanya pada sendi tangan dan kaki, pembentukan parut dan kecenderungan untuk pendarahan dinyatakan dengan lemah.

Patomorfologi. Ketebalan dermis hampir normal. Mengimbas mikroskop elektron mendedahkan pengurangan dalam ketebalan gentian kolagen, dan mikroskop penghantaran mendedahkan kehadiran sejumlah besar gentian kolagen dengan hujung patah, walaupun strukturnya kelihatan normal, gentian tunggal diameter besar dikesan.

Sindrom Jenis III - hipermobiliti benigna, juga diwarisi secara dominan secara autosomal. Ciri klinikal utama adalah peningkatan mobiliti sendi, yang digeneralisasikan ("lelaki ular"), yang disebabkan oleh komplikasi ortopedik dan kecacatan rangka kerap berlaku. Hiperelastisitas kulit dinyatakan dengan lemah, pembentukan parut, serta peningkatan kerapuhan vaskular, dinyatakan secara minimum.

Patomorfologi. Gambar histologi kulit hampir normal, mikroskop elektron mendedahkan perubahan yang serupa dengan jenis I dan II sindrom, tetapi dinyatakan pada tahap yang lebih rendah - gentian kolagen gergasi tidak hadir dan perubahan fibril jarang ditemui.

Data yang dibentangkan menunjukkan persamaan parameter klinikal dan morfologi tiga jenis pertama sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, yang membolehkan kita bersetuju dengan pendapat tentang sifat biasa mereka.

Sindrom Jenis IV adalah ekimosis, paling jarang dan paling teruk. Telah ditetapkan bahawa jenis ini adalah heterogen secara genetik, kedua-dua varian yang diwarisi secara dominan dan resesif telah diterangkan. Manifestasi kulit adalah serupa dalam semua varian. Hiperkeanjalan kulit mungkin minimum. Penampilan pesakit adalah ciri: ciri muka yang halus, mata besar, hidung nipis, pembentukan awal kedutan pada muka dan anggota badan (acrogeria). Kulitnya nipis dan pucat dengan saluran subkutaneus lut sinar, lembut dan baldu apabila disentuh, nyata atropik pada tangan. Parut nipis, berpigmen kelihatan di kawasan protrusi tulang, membezakan jenis sindrom ini daripada yang lain. Mobiliti sendi yang berlebihan terhad kepada jari. Tanda klinikal utama jenis ini adalah kecenderungan untuk pendarahan. Pesakit mudah mengalami ecchymoses, selalunya meluas dengan kecederaan yang sedikit, dan hematoma secara spontan terbentuk, terutamanya pada anggota badan dan dalam organ dalaman. Dalam sesetengah kes, pecah kapal besar, termasuk aorta, diperhatikan. Kadang-kadang pesakit didapati mengalami hernia pada saluran penghadaman, prolaps rektum, pecah spontan organ berongga.

Kursus yang rumit adalah lebih tipikal untuk varian resesif sindrom, yang dominan adalah kurang teruk. Oleh kerana kemungkinan komplikasi seperti pecah aorta dan organ berongga, yang biasanya berlaku pada dekad ketiga kehidupan dan membawa kepada kematian, perundingan genetik yang tepat pada masanya dan diagnostik antenatal penyakit ini adalah perlu.

Patomorfologi. Ketebalan kulit dalam jenis IV sindrom ini berkurangan sebanyak 2/3. Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan bahawa berkas gentian kolagen lebih kecil daripada biasa dan berpecah-belah. Ketebalan fibril kolagen adalah tidak sekata, selalunya lebih kecil daripada biasa, dengan sejumlah besar fibril dengan diameter 60 nm. Dalam bahan utama dermis, terdapat kelompok bahan berbutir halus dan berserabut, proteoglikan. Retikulum endoplasma yang mengembang secara mendadak fibroblas mengandungi bahan berbutir halus. Apabila mengkaji dengan kaedah analisis elektroforetik dan peptida menggunakan belahan kolagen dengan bromin sianida, didapati bahawa kulit pesakit dengan kolagen jenis III mengandungi jumlah yang jauh lebih kecil berbanding dengan norma. Kerosakan kulit dan sendi dikaitkan terutamanya dengan penurunan kandungan kolagen jenis I, yang biasanya terdapat di dalamnya. Keistimewaan sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos jenis IV dikaitkan dengan kecacatan pada kolagen jenis III, kandungannya, berhubung dengan kolagen jenis I, dalam saluran dan organ saluran pencernaan jauh lebih tinggi daripada kulit.

Sindrom Jenis V - resesif berkaitan X, dicirikan oleh hiperelastik kulit yang lebih ketara berbanding jenis lain, manakala hipermobiliti sendi adalah sedikit. Kecenderungan untuk membentuk ekimosis dan kerapuhan kulit dinyatakan secara sederhana.

Patomorfologi. Pemeriksaan mikroskopik elektron pada kulit mendedahkan persamaan perubahan dengan sindrom jenis I. Secara biokimia, dalam satu kes kecacatan lisin oksidase dikesan - enzim yang terlibat dalam pengagregatan mikrofibril kolagen dan pembentukan pautan silang yang menyatukan mikrofibril dan fibril kolagen di luar sel. Dalam kes lain, kecacatan ini tidak dikesan.

Sindrom jenis VI adalah okular dan diwarisi secara autosomal resesif. Jenis ini dicirikan oleh hiperelastisitas kulit, kecenderungan untuk pendarahan, mobiliti sendi, dan badan pendek pesakit. Kecacatan rangka seperti kaki kelab, kyphoscoliosis teruk, dan kelemahan otot biasanya ada. Kecacatan dalam struktur tisu penghubung mata membawa kepada miopia, keratoconus, mikrokornea, glaukoma, detasmen retina, kerapuhan sklera dan kornea dengan kemungkinan pecahnya. Pengeluaran hidroksilisin yang tidak mencukupi telah dikesan, dan kecacatan atau mutasi lisin hidroksilase, enzim yang menghidroksilasi lisin dalam fasa intraselular biosintesis kolagen semasa pembentukan heliks tiga kali ganda daripada polipeptida pro-a-rantai, diandaikan. Penurunan serentak dalam nisbah kolagen jenis III dan I telah diterangkan, yang menunjukkan heterogeniti sindrom jenis VI.

Sindrom Jenis VII - arthrochalasis berganda kongenital, diwarisi secara autosomal resesif dan autosomal dominan. Manifestasi klinikal utama adalah hipermobiliti sendi dengan kehelan kebiasaan yang kerap, yang membawanya lebih dekat kepada sindrom jenis III. Pengumpulan prokolagen dinyatakan dalam dermis. Kecacatan procollagen peptidase ditemui - enzim yang memecahkan peptida terminal protofibril yang dirembes oleh fibroblas semasa pembentukan mikrofibril.

Sindrom Jenis VIII - dengan periodontosis yang teruk, diwarisi secara dominan secara autosomal, walaupun terdapat juga petunjuk jenis pewarisan autosomal resesif. Kulit rapuh, hipermobiliti sederhana sendi, hiperextensibility ringan dan peningkatan pendarahan kulit, perubahan kulit jenis nekrobiosis lipoid, periodontosis teruk dengan kehilangan gigi awal diperhatikan.

Sindrom Jenis X diwarisi secara autosomal resesif. Secara klinikal, terdapat hiperelastik sederhana dan peningkatan mobiliti sendi, atrofi seperti jalur pada kulit (stretch mark). Pelanggaran pengagregatan platelet yang dikaitkan dengan kecacatan kuantitatif atau kualitatif dalam fibronektin, mungkin butiran-a yang terkandung dalam platelet, telah didedahkan.

Sindrom Jenis XI diwarisi secara autosomal dominan, secara klinikal dicirikan oleh kehelan sendi berulang, terutamanya kehelan bahu, kehelan patellar adalah perkara biasa, dan kehelan pinggul kongenital diperhatikan kurang kerap. Gejala kulit dinyatakan dengan lemah. Kecacatan biokimia terdiri daripada pelanggaran fungsi fibronektin plasma.

Histogenesis. Manifestasi klinikal sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos adalah berdasarkan gangguan struktur fibril kolagen. Keupayaan gentian meregang dikaitkan dengan pembentukan ikatan silang kovalen antara mikrofibril dan juga bergantung kepada saiz dan integriti berkas gentian. Gangguan morfologi ditunjukkan oleh pembelahan fibril individu, ketidaksamaan diameternya dan perubahan ketumpatan fibril dalam gentian. Kecacatan dalam pembentukan pautan silang nampaknya terdapat dalam semua jenis sindrom. Pembentukan mereka adalah peringkat akhir biosintesis kolagen, dan kecacatan dalam mana-mana pautan dalam biosintesis boleh menyebabkan pembentukan gentian yang rosak. Beberapa kecacatan sudah diketahui sekarang - kekurangan lysine oxidase dalam jenis V, lysine hydroxylase - dalam VI, procollagen peptidase - dalam VII. Gangguan metabolik tidak selalu dikaitkan dengan kecacatan pada enzim biosintesis kolagen; ia boleh disebabkan oleh faktor persekitaran mikro, komposisi tertentu yang memastikan biosintesis normal.

Manifestasi sindrom sangat pelbagai, dan tidak selalu mungkin untuk menentukan jenis sindrom secara klinikal. Kebolehubahan klinikal nampaknya dikaitkan dengan heterogeniti kolagen. Oleh itu, dalam sindrom jenis IV, pengeluaran kolagen jenis III yang tidak mencukupi dikesan, dan dalam jenis IV, perubahan morfologi dalam kolagen jenis I dikesan. Penentuan biokimia dan morfologi jenis kolagen lain (pada masa ini, 7 jenis berbeza dibezakan) dalam sindrom Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos tidak dilakukan.