Kajian terbesar keluarga dengan mutasi TTN menerangkan siapa yang akan mengalami kardiomiopati dan bila

Pasukan antarabangsa yang diketuai oleh Institut Jantung Victor Chang menganalisis data daripada 3,158 orang daripada 1,043 keluarga dengan mutasi dalam TTN, faktor genetik yang paling biasa untuk kardiomiopati diluaskan (DCM). Pembawa varian pemotongan TTN mempunyai risiko DCM 21 kali ganda lebih tinggi daripada saudara mereka tanpa mutasi. Tetapi bukan hanya genom yang penting: berat badan berlebihan, penggunaan alkohol yang tinggi, serta hipertensi dan diabetes jenis 2 mengalihkan permulaan penyakit kepada usia yang lebih awal; sejarah fibrilasi atrium secara kasar menggandakan peluang untuk menghadapi DCM. Kerja itu diterbitkan dalam Jurnal Jantung Eropah.

Latar belakang kajian

• Apa yang kita bincangkan? Kardiomiopati dilatasi (DCM) ialah apabila ventrikel kiri jantung meregang dan lemah, menyebabkan fungsi pengepaman berkurangan. Ini adalah salah satu punca biasa kegagalan jantung dan implantasi defibrilator jantung.
• Gen TTN dan varian terpotongnya. TTN mengekod titin, protein spring sarcomere gergasi. Varian TTN (TTNtv) yang dipotong — apabila protein terputus sebelum waktunya — ialah punca genetik yang paling biasa bagi DCM keluarga. Tetapi ada nuansa: TTNtv juga terdapat pada sesetengah orang yang sihat, dan "kemudaratan" mereka bergantung pada kawasan gen di mana pemecahan berlaku (ekson yang digunakan secara aktif di dalam hati adalah penting), serta pada faktor latar belakang.
• Mengapa sesetengah pembawa "dilindungi" dan yang lain tidak. TTNtv mempunyai penetrasi yang tidak lengkap: terdapat risiko, tetapi usia permulaan dan keterukan sangat berbeza. Disyaki untuk masa yang lama: berat badan dan profil metabolik, alkohol, hipertensi arteri, diabetes mellitus, episod miokarditis/jangkitan virus, kemoterapi berat, tempoh kehamilan/selepas bersalin, serta gangguan irama (contohnya, fibrilasi atrium) sebagai "pendamping" dan kemungkinan pemecut peristiwa.
• Apa yang tidak jelas setakat ini. Terdapat banyak laporan kes dan siri keluarga kecil, tetapi data yang besar dan sistematik tentang berapa banyak setiap faktor yang boleh diubah suai mengalihkan risiko dan berapa tahun ia memajukan manifestasi telah kekurangan. Ini menjadikannya sukar untuk:
  • bercakap dengan keluarga dalam bahasa "risiko peribadi" yang boleh difahami;
  • memahami siapa dan bila untuk meningkatkan pemantauan (EchoCG/MRI, pemantauan irama);
  • merancang intervensi awal (daripada tekanan darah yang ketat dan kawalan berat badan kepada perbincangan tentang strategi pencegahan).
• Mengapa kita memerlukan daftar keluarga yang besar? Hanya dalam kohort besar saudara dengan mutasi yang sama kita boleh:
  • memisahkan pengaruh mutasi itu sendiri daripada pengaruh gaya hidup dan komorbiditi;
  • mengambil kira jantina dan umur;
  • untuk memperhalusi "peta risiko" dan menjadikannya terpakai dalam amalan pemeriksaan dan pencegahan sebenar.
• Makna praktikal kerja sedemikian. Jika kita tahu bahawa risiko pembawa TTNtv meningkat terutamanya dengan gabungan, katakan, berat badan berlebihan + alkohol tinggi + hipertensi, kita boleh membina pelan peribadi terlebih dahulu: pemantauan awal, rawatan agresif faktor risiko, berhati-hati dengan beban kardiotoksik dan pendekatan sedar terhadap gangguan irama. Ini tidak membatalkan genetik, tetapi memberikan pengaruh sepanjang masa dan keterukan debut.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Kami merekrut kohort keluarga terbesar setakat ini dengan mutasi TTN yang disahkan: 3,158 peserta daripada 1,043 keluarga di Australia, Amerika Utara, Eropah, UK dan Korea Selatan. Kesemuanya dinilai secara klinikal dan diuji secara genetik. Kami kemudiannya mengaitkan jenis mutasi dan umur pada diagnosis kepada faktor risiko perubatan dan tingkah laku (hipertensi, penyakit jantung koronari, obesiti, diabetes, penyakit tiroid, alkohol, aktiviti fizikal, dll.).
• Angka utama: Risiko DCM dalam pembawa TTNtv x21 berbanding ahli keluarga rapat secara genetik tanpa mutasi; lelaki didiagnosis lebih awal daripada wanita.
• "Nota dalam margin" penting: kepada karya "genetik" sebelumnya, penulis menambah analisis faktor yang boleh diubah suai. Berat badan berlebihan dan penggunaan alkohol yang tinggi, serta hipertensi dan diabetes, mempercepatkan permulaan penyakit; fibrilasi atrium dikaitkan dengan peningkatan dua kali ganda dalam risiko.

Mengapa ini penting?

• DCM adalah perkara biasa—kira-kira 1 dalam 250 orang—dan selalunya membawa kepada kegagalan jantung dan serangan jantung secara tiba-tiba. Memahami siapa dalam keluarga yang "berisiko" boleh membantu membimbing pemantauan dan pencegahan awal.
• TTN boleh diuji "oleh darah." Ujian untuk varian TTN yang dipangkas tersedia, menjadikannya lebih jelas betapa tingginya risiko pembawa dan tabiat dan penyakit yang sangat berbahaya berkaitan dengan mutasi ini.
• Penulis menekankan bahawa keturunan bukanlah hukuman mati. Perubahan tingkah laku (penurunan berat badan, kawalan alkohol), rawatan keadaan komorbid dan akses awal kepada terapi jantung berpotensi melambatkan DCM selama bertahun-tahun dan beberapa dekad—sesuatu yang harus diuji dalam ujian pencegahan akan datang.

Apakah maksud ini dalam amalan (jika mutasi TTN telah dijumpai dalam keluarga)

• Keluarga dan doktor: Pembawa TTNtv mendapat manfaat daripada pemantauan ekokardiografi/MRI biasa, pemantauan irama, kerja yang ketat dengan faktor risiko (BP, berat, gula) dan kesederhanaan dalam alkohol. Ini bukan tentang "kehidupan steril," tetapi tentang mengurangkan jumlah beban pada jantung.
• Untuk doktor: keputusan menyokong pemeriksaan pembawa yang diperibadikan (dengan mengambil kira jantina dan komorbiditi) dan reka bentuk intervensi awal dalam pesakit tanpa gejala: bila dan kepada siapa untuk menetapkan terapi sebelum gejala adalah soalan terbuka yang kini boleh diuji.

Penafian Penting

• Kajian ini adalah pemerhatian: ia menunjukkan persatuan, bukan sebab musabab. Memantau gaya hidup dan komorbiditi masuk akal, tetapi artikel itu tidak memberikan "penawar untuk DCM selama-lamanya."
• Ini terpakai khusus untuk kes keluarga yang berkaitan dengan TTN; penemuan itu tidak terpakai sepenuhnya kepada gen lain dan kardiomiopati "sporadis".
• Walaupun siaran akhbar dan berita memberikan butiran, kertas penuh sedang dalam talian di DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (halaman pra-penerbitan sudah disiarkan). Perhatikan versi akhir untuk semua butiran metodologi.

Kesimpulan

Gen TTN sangat meningkatkan risiko DCM, tetapi apabila penyakit itu nyata bergantung dengan ketara kepada keadaan jantung - berat, tekanan, gula, alkohol dan diagnosis bersamaan. Dan ini adalah berita baik: kita boleh mempengaruhi sebahagian daripada risiko hari ini, dan sains sedang menyediakan asas untuk terapi pencegahan awal dalam pembawa.

Sumber dan butiran: bahan akhbar dari Institut Penyelidikan Jantung Victor Chang dan berita tentang penerbitan dalam Jurnal Jantung Eropah ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).