Obesiti sebagai 'pemecut masa': Isyarat molekul penuaan pramatang ditemui pada orang berumur 30 tahun

Adakah mungkin untuk "berumur" di peringkat selular sebelum anda berumur 30 tahun? Satu kajian dalam JAMA Network Open menggunakan data daripada kohort Chile menunjukkan bahawa obesiti jangka panjang sejak zaman kanak-kanak atau remaja pada golongan muda berumur 28–31 dikaitkan dengan sejumlah besar biomarker penuaan dipercepatkan, daripada jam epigenetik dan pemendekan telomere kepada keradangan kronik. Secara purata, umur epigenetik "orang gemuk yang berumur panjang" adalah 15-16% lebih awal daripada umur pasport mereka, dan sehingga 48% lebih awal daripada umur pasport mereka pada sesetengah peserta.

Latar belakang kajian

Obesiti semakin bermula bukan pada masa dewasa, tetapi pada zaman kanak-kanak dan remaja, beralih daripada "keadaan di sini dan sekarang" kepada pendedahan jangka panjang. Semakin lama badan hidup dalam keadaan berat badan berlebihan, semakin banyak tekanan metabolik dan keradangan terkumpul, apa yang dipanggil beban allostatic terbentuk. Dalam konteks ini, persoalannya bukan lagi hanya mengenai kilogram dan risiko diabetes dalam satu dekad, tetapi mengenai sama ada obesiti jangka panjang mempercepatkan proses biologi penuaan itu sendiri - jauh sebelum diagnosis klinikal.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, alat telah muncul yang membolehkan kami menguji ini secara kuantitatif. Ini termasuk "jam" epigenetik (penilaian umur berdasarkan corak metilasi DNA), panjang telomere (penanda pembahagian sel/tekanan), dan panel ciri "penuaan radang" (hs-CRP, IL-6, dll.). Beberapa kajian pada orang dewasa pertengahan umur telah menunjukkan hubungan antara peningkatan BMI dan sindrom metabolik dan pecutan penanda ini. Tetapi data pada orang dewasa muda adalah terhad: ini selalunya kajian keratan rentas dan pemerhatian pendek, di mana sukar untuk memisahkan kesan tempoh obesiti daripada berat semasa.

Inilah sebabnya mengapa kohort membujur, diikuti sejak lahir, adalah kritikal. Mereka membenarkan kami membina semula trajektori jisim badan - apabila obesiti bermula, berapa tahun ia bertahan - dan membandingkannya dengan beberapa "penanda" biomarker penuaan. Pendekatan ini beralih daripada pengurangan kepada penunjuk tunggal dan memberikan pandangan sistemik: jika jam epigenetik "cepat", telomer lebih pendek, dan penanda keradangan sudah lebih tinggi pada usia 28-31 tahun, ini adalah hujah yang kuat yang memihak kepada hipotesis penuaan biologi yang dipercepatkan dalam obesiti jangka panjang.

Motivasi praktikal adalah jelas. Jika panjang pendedahan "obesiti" meramalkan "jurang" antara pasport dan umur biologi pada masa muda, maka tingkap untuk pencegahan adalah zaman kanak-kanak dan remaja. Gangguan awal trajektori obesiti bukan sahaja dapat mengurangkan risiko kardiometabolik, tetapi juga "menyegerakkan jam" - memperlahankan pengumpulan haus dan lusuh biologi, yang sebaliknya akan menampakkan diri sebagai penyakit kronik sudah dalam dekad ketiga atau keempat kehidupan.

Apa sebenarnya yang dilakukan oleh saintis?

• Mereka mengambil peserta dari kohort Chile tertua, Kajian Membujur Santiago: 205 orang berumur 28-31 tahun, dibahagikan sama rata antara lelaki dan wanita.
• Mereka dibahagikan kepada tiga kumpulan mengikut trajektori BMI (indeks jisim badan) mereka sejak lahir:
  1. BMI sentiasa sihat (n=89)
  2. Obesiti sejak remaja (n=43; tempoh purata ≈13 tahun)
  3. Obesiti dari awal kanak-kanak (n=73; ≈27 tahun tempoh)
• Darah vena dikumpulkan, sel sistem imun diasingkan dan dianalisis:
  • Jam epigenetik (Horvath dan GrimAge) - berdasarkan corak metilasi >850,000 tapak DNA.
  • Panjang telomer (tudung hujung kromosom).
  • Panel sitokin radang, hormon pertumbuhan/metabolisme (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- dan myokines (leptin, apelin, irisin, dll.).
  • Selain itu, risiko "klasik": pinggang, tekanan darah, insulin dan HOMA-IR, lipid, kekejangan arteri (PWV), hati (steatosis), dll.

Mengapa trajektori dan bukan BMI sekali? Kerana badan bertindak balas terhadap tempoh beban. Sepuluh tahun obesiti ≠ satu tahun obesiti - ini adalah "pengalaman" yang berbeza untuk sel.

Apakah itu jam epigenetik dan telomer

• Bayangkan DNA sebagai buku, dan metilasi sebagai pelekat-penanda buku. Selama bertahun-tahun, corak mereka berubah agak boleh diramalkan. Model matematik (jam Horvath, GrimAge) menganggarkan umur biologi berdasarkan "penanda halaman" ini.
• Telomer adalah hujung pelindung kromosom. Dengan setiap pembahagian sel, mereka memendekkan sedikit. Secara purata, lebih pendek → lebih lama (walaupun ini hanya satu sapuan potret).

Apa yang mereka temui: "jam berjalan pantas," telomer yang lebih pendek, keradangan yang lebih tinggi

1) Umur epigenetik adalah jauh lebih awal daripada umur pasport

• Pada orang yang mengalami obesiti jangka panjang:
  • Umur Horvath adalah lebih tinggi daripada umur kronologi sebanyak ≈+4.4 tahun (≈+15%) untuk permulaan pada masa remaja dan ≈+4.7 tahun (≈+16%) untuk permulaan pada zaman kanak-kanak.
  • Bagi sesetengah peserta, perbezaannya mencapai +48% (!).
• Mereka yang mempunyai berat badan yang sihat sepanjang hidup mereka mempunyai usia epigenetik yang hampir dengan umur pasport mereka.

2) Telomer lebih pendek

• Nilai purata: 8.01 kb (berat badan sihat) berbanding 7.46-7.42 kb (obesiti jangka panjang).

Untuk ahli statistik: Saiz kesan f Cohen adalah besar (≈0.65-0.81) untuk jam epigenetik dan telomer.

3) "Penuaan Inflamasi" dan Kegagalan Isyarat

• Keradangan: hs-CRP dan IL-6 adalah jauh lebih tinggi dalam kumpulan obes (inilah yang dipanggil keradangan).
• Isyarat nutrien dan mitostress: FGF-21 dan GDF-15 dinaikkan (selalunya meningkat dengan tekanan mitokondria), IGF-1/IGF-2 dikurangkan (pada orang muda, paras yang lebih rendah biasanya tidak baik).
• Adipo-/myokines: tahap leptin, apelin, irisin yang lebih tinggi - tanda-tanda masalah dalam "rundingan" lemak otot dengan organ lain.
• TNF-α, GDF-11 - tiada perbezaan yang ketara.

4) Latar belakang klinikal umur 29 tahun dengan obesiti jangka panjang

• Pinggang lebih besar, tekanan sistolik lebih tinggi, PWV, insulin, HOMA-IR/HOMA-β, HDL lebih rendah, steatosis hati lebih kerap (median skor Hamaguchi ≈4).
• Menariknya, kumpulan "obesiti sejak remaja" dan "sejak zaman kanak-kanak" hampir tidak dapat dibezakan dari segi kerosakan - faktor utama adalah tempoh, bukan usia sebenar permulaan.

Kenapa Obesiti Boleh "Menua" Sel

Secara ringkas mengenai "ciri penuaan" yang muncul dalam analisis:

1. Perubahan epigenetik - obesiti disertai oleh perubahan hormon dan metabolik yang "menyusun semula penanda halaman" pada DNA.
2. Dinamik telomere - keradangan kronik dan tekanan oksidatif mempercepatkan pemendekan.
3. Keradangan kronik - lemak viseral, sebagai organ endokrin, membebaskan molekul pro-radang.
4. Tekanan mitokondria - stesen tenaga sel beroperasi dalam mod "kotor"; FGF-21, GDF-15 meningkat sebagai "isyarat kecemasan".
5. Kegagalan komunikasi antara sel - perubahan dalam leptin/irisin/apelin, dsb. memesongkan dialog antara otot, lemak, hati, otak dan saluran darah.
6. Gangguan isyarat nutrien - paksi insulin/IGF, kepekaan kepada isyarat nutrien, autophagy - semuanya merupakan tuas utama penuaan.

Apakah maksud ini dalam amalan?

Berita buruk: dengan obesiti jangka panjang, "jam biologi" sebenarnya berjalan lebih cepat pada sesetengah orang - dan sudah pada usia 30 tahun.

Berita baik: Jam ini sensitif kepada gaya hidup. Dalam kajian lain, tidur yang lebih baik, mengurangkan lemak (terutamanya lemak visceral), aktiviti fizikal yang kerap, dan diet kalori dan terkawal kualiti mengurangkan keradangan dan meningkatkan penanda metabolik dan epigenetik.

Apakah yang paling kerap disyorkan (berbincang dengan doktor anda, terutamanya untuk penyakit kronik):

• Defisit kalori + kualiti diet: kurang ultra-diproses, lebih banyak makanan keseluruhan, protein, serat; mengawal gula tambahan.
• Pergerakan: menggabungkan aerobik (daya tahan) dan kekuatan (otot = organ endokrin, myokines!). Walaupun 150-300 min beban sederhana/minggu + 2-3 sesi kekuatan sudah banyak.
• Tidur dan Tekanan: Kurang tidur dan tekanan kronik mencetuskan keradangan sistemik dan keinginan untuk makanan berkalori tinggi.
• Pemantauan perubatan: tekanan darah, lipid, glukosa/insulin, hati. Jika ditunjukkan, bincangkan penurunan berat badan yang disebabkan oleh ubat (termasuk ubat moden) dan komorbiditi.
• Urutan > idealiti: badan mengambil berat tentang jumlah minggu dan bulan dalam "zon hijau", bukan satu bulan "ideal".

Kekuatan dan batasan kerja

Kekuatan:

• Trajektori BMI sebenar sejak lahir, bukan gambar sekali sahaja.
• Panel penanda molekul yang luas, bukan hanya satu atau dua penunjuk.
• Saiz kesan yang besar (tidak signifikan secara statistik).

Sekatan:

• Kajian pemerhatian: menunjukkan perkaitan, bukan sebab yang terbukti.
• Kohort dari Chile: persekitaran/etnik/pemakanan - mereka sendiri; kebolehpindahan kesimpulan memerlukan berhati-hati.
• BMI adalah metrik kasar (ia tidak menunjukkan taburan lemak), walaupun ia praktikal.
• Kami tidak tahu apa yang pertama muncul - tanda-tanda nyanyuk atau kegagalan metabolik (walaupun bagi sesetengah orang tanpa komorbid yang jelas, "jam" sudah berjalan pantas).

Apakah yang perlu diuji sains seterusnya?

• Percubaan rawak: bolehkah kita "putar balik" jam epigenetik melalui penurunan berat badan (diet/senaman/ubat) dan mengurangkan keradangan?
• Peranan lemak viseral dan sarcopenia (jisim otot) dalam usia biologi.
• Multiomik + visualisasi organ (hati, vesel) untuk mekanisme ketepatan.
• Kesan pada keturunan (kebolehwarisan epigenetik pada orang dalam usia reproduktif).

Kesimpulan

Pada orang dewasa muda, obesiti jangka panjang dikaitkan dengan fakta bahawa sel mereka menunjukkan penuaan biologi yang dipercepatkan - oleh jam epigenetik, telomer dan rangkaian isyarat (keradangan, mitostress, hormon/myokines). Tempoh berat badan berlebihan adalah penentu. Berita baiknya ialah umur biologi adalah plastik: semakin cepat kita mengurangkan keradangan dan lemak visceral, menguatkan otot, tidur dan kawalan metabolik, semakin tinggi peluang untuk memperlahankan "jam".

Sumber: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C., et al. Obesiti Jangka Panjang dan Penuaan Biologi dalam Dewasa Muda. Rangkaian JAMA Terbuka. 2025;8(7):e2520011. Teks penuh tersedia (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011