Kesakitan dan Rangkaian Neural Sosialiti: NOP Agonist Melemahkan Hiperaktif dalam Migrain

Dalam Neuropsychopharmacology mereka menunjukkan bahawa dalam model tetikus klasik migrain (suntikan nitrogliserin), bukan sahaja sensitiviti kesakitan menderita, tetapi juga tingkah laku sosial. Agonis reseptor NOP terpilih (Ro 64-6198) menghapuskan kedua-dua allodynia mekanikal dan kemerosotan sosial; kesannya telah dihapuskan sebahagiannya oleh antagonis NOP SB-612111, yang mengesahkan titik penggunaan. Pemetaan neuron diaktifkan (TRAP2/Ai9) mendedahkan lonjakan aktiviti dalam korteks cingulate, amygdala, hippocampus, hipotalamus, bahan kelabu periaqueductal (pada wanita), dan dalam nukleus ekor saraf trigeminal (dalam kedua-dua jantina) - dan semua ini telah dinormalisasi oleh Ro 64-6198.

Latar belakang

• Migrain adalah penyumbang utama kepada kehilangan kesihatan. GBD menganggarkan bahawa kes telah meningkat dengan ketara antara 1990 dan 2021; migrain kekal sebagai punca utama bertahun-tahun hidup dengan ketidakupayaan (terutamanya pada wanita di bawah 50 tahun).
• Model nitrogliserin (NTG) ialah kaedah yang disahkan untuk mendorong gejala "seperti migrain" pada haiwan dan manusia. Dalam tikus, NTG menghasilkan semula hipereralgesia/allodynia dan pelbagai ciri tingkah laku; kesannya sebahagiannya diterbalikkan oleh ubat anti-migrain yang diketahui. Model ini digunakan secara meluas untuk pemeriksaan utama sasaran terapeutik.
• Sistem NOP/nociceptin adalah sasaran yang menjanjikan dalam kesakitan. Reseptor NOP (nociceptin/orphanin FQ) memodulasi penghantaran sakit dan tindak balas tekanan; agonis telah menunjukkan kesan analgesik dalam model sakit neuropatik dan keradangan, yang berpotensi dengan risiko "opioid" yang lebih rendah. Secara praklinikal, Ro 64-6198 telah ditunjukkan untuk mengurangkan allodynia dan fotosensitiviti yang disebabkan oleh NTG pada tikus, dan kesannya disekat oleh antagonis SB-612111. Ini menyokong idea untuk menguji agonis NOP secara khusus dalam konteks migrain.
• Migrain bukan sahaja mengenai kesakitan: fungsi sosial terjejas. Beberapa kajian tingkah laku mengenai model NTG telah menerangkan gangguan dalam interaksi sosial/anjakan afektif; oleh itu, adalah penting untuk menguji sasaran yang boleh menjejaskan kedua-dua kesakitan dan tingkah laku sosial.
• Memetakan neuron diaktifkan: TRAP2/Ai9. Teknologi penandaan bergantung kepada aktiviti (TRAP2) membolehkan kami "menandai" neuron yang diaktifkan semasa peristiwa (seperti sawan) dan kemudian memvisualisasikan pengedarannya merentas struktur otak—alat yang berguna untuk melihat cara ubat melembapkan rangkaian hiperaktif.
• Apa yang hilang sebelum kerja ini. Walaupun terdapat isyarat bahawa agonisme NOP mengurangkan manifestasi kesakitan migrain NTG, tidak ada analisis sistematik tingkah laku sosial dan perbandingannya dengan peta hiperaktivasi otak dalam kedua-dua jantina. Artikel baru dalam Neuropsychopharmacology menutup dengan tepat jurang ini.

Apa yang mereka lakukan?

• Gejala seperti migrain telah diinduksi pada tikus jantan dan betina dengan satu pentadbiran nitrogliserin (NTG).
• Allodynia mekanikal (periorbital dan paw) dan ujian sosial (paradigma tiga ruang, kebaharuan rakan kongsi) dinilai.
• Tikus diberi agonis reseptor NOP terpilih Ro 64-6198; sesetengah haiwan menerima antagonis serentak SB-612111 untuk menguji kekhususan.
• Menggunakan sistem wartawan TRAP2/Ai9, neuron yang diaktifkan selepas NTG dilabelkan dan "peta" pengaktifan dibandingkan dengan dan tanpa Ro 64-6198.

Apa yang mereka dapati?

• NTG menghasilkan kedua-dua kesakitan dan defisit sosial dalam kedua-dua jantina. Ro 64-6198 membalikkan kesan ini; Sekatan NOP memulihkan sebahagian defisit.
• Analgesia bergantung kepada jantina: Ro 64-6198 dengan jelas menyekat allodynia pada lelaki; pada wanita kesan analgesik adalah lebih lemah, tetapi ubat itu menghapuskan gangguan sosial dalam kedua-dua jantina.
• Di peringkat otak, NTG termasuk rangkaian berkaitan kesakitan dan sosial (ACC, amygdala, hippocampus, hypothalamus, PAG pada wanita, nukleus trigeminal dalam kedua-dua jantina). Hiperaktivasi ini dikurangkan oleh Ro 64-6198.
• Penulis telah memuat naik data mentah ke RepOD (Icm UW) untuk analisis semula.

Mengapa ini penting?

• Migrain bukan sekadar sakit. "Kecacatan" sosial - daripada mengelakkan hubungan hingga berhenti kerja - adalah salah satu aspek yang paling menyakitkan bagi pesakit. Kerja ini menyediakan hubungan biologi antara kesakitan seperti migrain, gejala sosial dan isyarat NOP, menunjukkan bahawa pautan ini boleh dipukul dengan satu sasaran.
• Sistem NOP (nociceptin/orphanin FQ) ialah keturunan opioid "keempat" yang mampu memodulasi kesakitan, tekanan dan sosialiti. Data haiwan menyokongnya sebagai sasaran calon untuk terapi migrain di luar paksi serotonin (triptans/gapants).

Bagaimana ia boleh berfungsi

Ro 64-6198 mengaktifkan reseptor NOP, melemahkan penghantaran kesakitan dalam litar trigeminovaskular dan menenangkan litar limbik-kortikal yang terlibat dalam kebimbangan/penghindaran sosial. Pengurangan hiperaktivasi yang disebabkan oleh NTG dalam ACC, amygdala, hippocampus, dan PAG adalah korelasi saraf langsung dari peningkatan tingkah laku yang diperhatikan.

Sekatan

• Ini adalah model tetikus migrain akut. Ia sah, tetapi tidak menggambarkan keseluruhan gambaran klinikal (aura, migrain kronik, kebimbangan/kemurungan komorbid).
• Ro 64-6198 ialah ubat penyiasatan; keselamatan/keberkesanannya pada manusia belum ditunjukkan.
• Ketergantungan jantina yang ketara terhadap analgesia menunjukkan bahawa klinik perlu mengambil kira jantina dan status hormon.

Apa seterusnya?

• Untuk menguji agonis NOP dalam model migrain kronik dan digabungkan dengan piawaian semasa (triptan, antagonis CGRP).
• Cari biomarker tindak balas (cth. profil pengaktifan ACC/amygdala dalam fMRI pada manusia).
• Untuk menguji sama ada modulasi NOP mengurangkan penyelewengan sosial dalam pesakit migrain - bukan hanya intensiti kesakitan.

Sumber: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, agonis reseptor NOP terpilih melemahkan kemerosotan sosial yang berkaitan dengan sakit migrain yang disebabkan oleh NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z