Mekanisme pertama gangguan kognitif dalam skizofrenia ditemui

Kisah klasik skizofrenia ialah "neuron dan sinaps." Tetapi bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa jirim putih juga terjejas, bermakna oligodendrocytes, sel yang memielin akson dan menyokong neuron secara metabolik. Penyelidik dari Munich dan rakan sekerja mengambil masalah "dari kedua-dua hujung": dalam satu pihak, mereka mengembangkan oligodendrocytes dan prekursornya daripada sel pluripotent yang disebabkan oleh manusia (hiPSCs) dan melihat bagaimana risiko genetik untuk skizofrenia jatuh ke atas mereka. Sebaliknya, mereka membentuk kohort klinikal "terjemahan" dan pesakit terpilih berdasarkan tanda-tanda MRI gangguan bahan putih. Hasilnya, secara ringkas: genetik skizofrenia dikaitkan dengan gangguan program oligodendrocyte, dan pada pesakit dengan bahan putih "buruk", oligodendrocyte iPSC mereka sudah dalam budaya kelihatan dan berkelakuan berbeza - lebih bercabang dan dengan program isyarat/proliferatif yang diubah.

Latar belakang kajian

Untuk masa yang lama, skizofrenia dianggap terutamanya sebagai gangguan "neuronal-sinaptik". Walau bagaimanapun, projek MRI yang besar telah menunjukkan bahawa pesakit mempunyai kemerosotan jirim putih yang meluas - corak MRI penyebaran (penurunan FA, peningkatan RD) paling baik dijelaskan oleh gangguan mielin. Ini juga penting dari segi masa: pembentukan aktif bahan putih berlaku dari awal kanak-kanak hingga remaja dan berakhir pada masa dewasa muda - tepat apabila kebanyakan orang mengalami permulaan simptom mereka. Ini bermakna bukan sahaja neuron tetapi juga oligodendrocytes (OL), sel "myelinator", yang menentukan kelajuan pengaliran dan konsistensi rangkaian, boleh mengambil bahagian dalam patogenesis.

Garis ini disokong oleh kajian postmortem dan "omik" tambahan: dalam skizofrenia, penurunan bilangan OL, peralihan dalam ekspresi gen "myelin", perubahan morfologi, dan juga ketidakseimbangan lipid myelin diterangkan; dan kekurangan myelin dikaitkan dengan kemerosotan kognitif dan pemprosesan maklumat yang lebih perlahan. Dalam erti kata lain, sebahagian daripada sindrom mungkin berasal dari "hujung putih" - melalui kecacatan dalam sokongan oligodendrocyte dan mielinasi laluan pengaliran.

Secara genetik, skizofrenia adalah gangguan poligenik dengan kebolehwarisan yang tinggi. Analisis awal GWAS mendapati pengayaan terbesar dalam set neuron, tetapi semakin banyak data menunjukkan sumbangan oligodendrolineage. Persoalan utama timbul: adakah ia menengah kepada neuron atau sebahagiannya autonomi sel? Sukar untuk menguji ini dalam tisu manusia hidup, jadi model iPSC dengan pembezaan disasarkan kepada prekursor dan OL matang digunakan (termasuk protokol dipercepatkan dengan ekspresi berlebihan SOX10/OLIG2/NKX6.2, pendekatan yang dipanggil SON). Sistem sedemikian membolehkan kami melihat secara langsung bagaimana risiko genetik "jatuh" pada program OL.

Makalah baharu dalam Psikiatri Terjemahan merapatkan jurang ini: pengarang menunjukkan bahawa tandatangan transkrip iPSC-OL/OPC diperkaya dalam persatuan GWAS skizofrenia, dan pada pesakit yang dipilih untuk keabnormalan jirim putih yang ketara pada DTI, iPSC-OL mereka sendiri dalam budaya mempamerkan morfologi bercabang/jalur yang terganggu. Reka bentuk ini menyokong sumbangan autonomi sel OL dan mencadangkan pendekatan praktikal: susun subtipe pesakit mengikut DTI/bahan putih dan uji intervensi "myelinosentrik" dengan tepat di mana paksi oligodendrocyte paling terdedah.

Bagaimanakah ini diuji?

Penulis membandingkan transkriptom hiPSC-oligodendrocytes/OPC mereka dengan data sel tunggal daripada tisu manusia postmortem dan set gen yang dihasilkan mengikut peringkat pembezaan; kemudian, mereka melakukan pengayaan kompetitif menggunakan statistik GWAS skizofrenia (alat MAGMA) terkumpul. Secara selari, MRI tensor resapan dilakukan dalam kohort klinikal (N = 112) orang yang mengalami skizofrenia dan kawalan sihat, dan peserta distratifikasi mengikut tahap kemerosotan bahan putih menggunakan parameter DTI; sel kulit/darah diambil daripada subkumpulan yang mengalami kemerosotan teruk, diprogramkan semula ke dalam hiPSC dan dibezakan kepada oligodendrocytes (pesakit N = 8, kawalan N = 7). Morfologi (percabangan, panjang cawangan, bilangan nod) dan transkriptom dinilai dalam sel "diperibadikan" ini.

Penemuan utama

• Tanda tangan oligodendrocytic diperkaya dalam genetik skizofrenia. Profil hiPSC-OPC / OL berkorelasi baik dengan data postmortem manusia, dan set gen mereka menunjukkan pengayaan yang ketara dalam persatuan skizofrenia GWAS, menunjukkan sumbangan autonomi sel oligodendrolineage.
• Morfologi OL "matang" pada pesakit diubah. Dalam iPSC-OL daripada kumpulan skizofrenia, pengarang melihat jumlah panjang cawangan yang meningkat dan bilangan "simpang" yang lebih besar - iaitu, hyperbranching berbanding kawalan.
• Isyarat dan percambahan "dimatikan". Analisis transkriptik menunjukkan disregulasi isyarat oligodendrocyte dan laluan pembahagian, yang secara logik digabungkan dengan anjakan morfologi.
• Kesambungan otak in vivo. Strategi pemilihan melalui bahan putih DTI (gangguan pengaliran luas, kemungkinan besar disebabkan oleh myelin) membantu menangkap dengan tepat pesakit yang komponen "oligo" paling ketara - dan ciri ini "dipindahkan" ke piring Petri.

Mengapa ini penting?

Skizofrenia adalah poligenik, dan risiko genetik telah lama kelihatan hampir keseluruhannya "neuronal." Kerja ini menambah pautan yang hilang: sebahagian daripada risiko menunjukkan dirinya secara langsung dalam oligodendrosit dan tidak terhad kepada akibat sekunder disfungsi neuron. Implikasi praktikal adalah dua kali ganda. Pertama, pendekatan myelinocentric (modulasi pematangan OL, remyelination) mendapat pijakan biologi yang lebih kuat, terutamanya untuk gejala pemprosesan maklumat dan defisit kognitif, yang berkait rapat dengan bahan putih. Kedua, stratifikasi oleh DTI boleh membantu mengenal pasti subtipe pesakit yang paksi oligodendrocyte adalah kunci, dan intervensi yang disasarkan boleh diuji.

Perkara baharu dalam kaedah dan sebab anda boleh mempercayainya

Pasukan ini bergantung pada protokol pembezaan oligodendrocyte "dipercepatkan" yang telah dipastikan bagi hiPSC yang mengekspresikan SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) dengan teliti dan memadankan data "selular" dengan profil postmortem manusia dengan teliti, mengelakkan perangkap tipikal (memburukkan kebolehubahan semasa penyepaduan berlebihan, pembetulan konservatif untuk berbilang pembetulan perbandingan). Secara kritikal, bahagian klinikal tidak terhad kepada diagnosis: pendekatan DTI membenarkan "membubarkan" fenotip selular kepada ciri individu bahan putih. Secara keseluruhan, ini meningkatkan keyakinan dalam kesimpulan tentang komponen autonomi sel.

Bagaimanakah ini sesuai dengan data sebelumnya?

Kajian MRI berbilang pusat besar telah menunjukkan bahawa bahan putih terganggu secara meluas dalam skizofrenia, dan konfigurasi indeks DTI paling hampir menyerupai kecacatan mielin, fungsi yang OLs bertanggungjawab. Kajian postmortem telah menemui penurunan dalam bilangan oligodendrocytes, perubahan dalam ekspresi gen "myelin", dan anjakan morfologi dalam OL. Kertas baharu itu "mencantum" dengan kemas tiga peringkat ini—genetik, otak dalam vivo, dan sel—ke dalam satu garis sebab akibat.

Apakah maksud ini seterusnya?

• Penanda bio subjenis: Gabungan metrik DTI dengan penanda peredaran/selular laluan oligodendrocyte boleh menjadi asas untuk stratifikasi dan prognosis hasil kognitif.
• Titik campur tangan baru. Laluan kematangan OL, peraturan percabangan dan percambahannya - calon untuk modulasi farmakologi dan "iringan" kepada pemulihan kognitif.
• Platform iPSC untuk pemeriksaan. OL diperibadikan daripada pesakit yang mengalami gangguan DTI yang ketara - tempat ujian yang mudah untuk menguji sebatian yang menjejaskan mielin/cabang/isyarat.

Sekatan

Ini adalah kajian persatuan: ia sangat mencadangkan bahawa genetik skizofrenia dikaitkan dengan ciri oligodendrocyte berfungsi, tetapi ia tidak menunjukkan bahawa membetulkan gen tertentu akan "menyembuhkan" fenotip. Subset "sel" adalah kecil (8 pesakit/7 kawalan), dan pemilihan DTI, walaupun bijak, menjadikan penemuan mewakili subjenis dengan keabnormalan jirim putih yang ketara. Akhirnya, morfologi percabangan bukanlah ukuran langsung mielin; pengesahan pada tahap kekonduksian elektrik dan remyelination diperlukan.

Secara ringkas - tiga tesis

• Risiko genetik untuk skizofrenia diperkaya dalam program gen oligodendrocyte/OPC; sumbangan keturunan ini adalah autonomi sel.
• Pada pesakit dengan keabnormalan jirim putih, iPSC-oligodendrocytes mereka dalam kultur mempunyai morfologi bercabang hiper dan laluan isyarat/percambahan yang terganggu.
• Strategi DTI → iPSC-OL menyediakan asas kerja untuk ujian diperibadikan dan intervensi yang disasarkan yang menyasarkan myelinasi dan fungsi kognitif.

Sumber: Chang M.-H. et al. Pemodelan iPSC mendedahkan persatuan genetik dan perubahan morfologi oligodendrocytes dalam skizofrenia. Psikiatri Terjemahan, 16 Ogos 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x