Mengurangkan Dopamine Terlalu Panas: Eksperimen dengan Ubat Skizofrenia Baharu

Dalam Neuropsychopharmacology, telah ditunjukkan bahawa evenamide ubat eksperimen, penyekat terpilih saluran natrium yang bergantung kepada voltan, menenangkan hippocampus, menormalkan hiperaktif neuron dopamin, dan sebahagiannya membetulkan kegagalan tingkah laku dalam model neurodevelopmental skizofrenia pada tikus (model MAM). Suntikan tunggal 3 mg/kg sudah cukup untuk mengurangkan "terlalu panas" neuron piramid dalam hippocampus ventral (vHipp), mengembalikan bilangan sel dopamin yang aktif secara spontan di kawasan tegmental ventral (VTA) kepada normal, dan meningkatkan pengecaman objek baru; pada lelaki, defisit menghidu sosial juga hilang. Suntikan evenamide tempatan terus ke dalam vHipp menghasilkan kesan "anti-dopamin" yang sama, petunjuk pada mekanisme melalui hippocampus. Penulis dengan teliti mencadangkan bahawa terapi sedemikian boleh menjejaskan gejala positif, negatif, dan kognitif kerana ia menyentuh "nod hulu" rantai, dan bukan hanya reseptor D2.

Latar belakang kajian

• Apa masalahnya? Skizofrenia bukan sahaja khayalan dan halusinasi (simptom "positif"), tetapi juga negatif (tidak peduli, pertuturan yang lemah) dan kognitif (ingatan, perhatian). Ubat klasik menyekat reseptor D2 dan biasanya menyekat simptom positif dengan terbaik. Mereka mempunyai sedikit kesan pada "negativiti" dan kognisi, dan tidak berfungsi untuk semua pesakit.
• Pemandangan moden rantaian atas ke bawah. Terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa dalam skizofrenia, hippocampus ventral (vHipp) beroperasi pada "kelajuan tinggi." Hiperaktivasi ini melalui ganglia basal "membuang" neuron dopamin dalam VTA - dan kemudian mengakibatkan gejala. Jika anda menenangkan hippocampus, anda boleh menormalkan dopamin dan tingkah laku.
• Mengapa saluran natrium? Hiperexcitability neuron piramid disokong, antara lain, oleh arus melalui saluran natrium yang bergantung kepada voltan (VGSC). Dadah yang secara selektif "menenangkan" mereka mengurangkan pelepasan berlebihan dan pembebasan patologi glutamat - tanpa menjejaskan reseptor D2.
• Apakah evenamide? Ubat calon yang memodulasi VGSC secara selektif dan mengurangkan "bunyi" dalam litar pengujaan. Ideanya adalah untuk mengecilkan kelantangan dalam hippocampus supaya sistem dopamin "hiliran" dinormalkan. Di klinik, ia sedang dikaji sebagai tambahan kepada antipsikotik; di sini adalah kajian haiwan praklinikal.
• Mengapa model MAM dipilih. Ini adalah model neurodevelopmental skizofrenia pada tikus, di mana anak dewasa secara konsisten mempamerkan:
  1. vHipp hiperaktif,
  2. hiperdopaminergia (neuron DA yang lebih aktif secara spontan dalam VTA),
  3. defisit dalam ingatan dan tingkah laku sosial.
     Iaitu, model menghasilkan semula dengan baik pautan utama "hippocampus → dopamine → tingkah laku".
• Soalan utama kerja. Jika kita secara khusus mengurangkan hiperexcitability hippocampal dengan dasenamide, adakah mungkin untuk:
  1. menormalkan aktiviti dopamin dalam VTA,
  2. meningkatkan ingatan / tingkah laku sosial,
  3. menunjukkan bahawa titik penggunaan adalah tepat vHipp (melalui suntikan tempatan)?
• Mengapa ini diperlukan dalam amalan. Jika pendekatan itu berkesan pada orang ramai, ia boleh melengkapkan rejimen standard dan lebih baik merangkumi gejala negatif dan kognitif - di mana sekatan D2 secara tradisinya adalah "tempat yang lemah."

Apa yang mereka lakukan?

• Model MAM skizofrenia yang disahkan telah digunakan: tikus hamil disuntik dengan methylazoxymethanol (MAM) pada hari ke-17; anak dewasa mengimbas semula ciri patofisiologi utama: hiperaktif hippocampal ventral → hiperdopaminergia VTA, gangguan kognitif dan sosial.
• Elektrofisiologi direkodkan dalam VTA dan vHipp pada lelaki dan wanita dewasa, pengiktirafan objek novel dan pendekatan sosial telah diuji, dan pentadbiran sistemik dazenamide (3 mg / kg, ip) dibandingkan dengan suntikan tempatan ke dalam vHipp (1 μM).

Keputusan Utama

• Dopamin kembali normal. Tikus MAM biasanya mempunyai neuron DA aktif "tambahan" secara spontan dalam VTA; dazhenamid mengurangkan bilangan ini untuk mengawal nilai dalam kedua-dua jantina. Suntikan tempatan ke dalam vHipp mempunyai kesan yang sama, menunjukkan bahawa "titik aplikasi" sememangnya berada di hippocampus.
• Hippocampus telah menjadi sejuk. Dalam haiwan MAM, vHipp "membakar" lebih kerap; dadah mengurangkan kadar penembakan neuron piramid.
• Ingatan dan sosialiti. Daezinamide sistemik memulihkan ingatan pengecaman pada lelaki dan perempuan; defisit sosial dinyatakan pada lelaki dan hilang selepas rawatan.

Mengapa ini penting?

• Skizofrenia adalah lebih daripada gejala "positif". Antipsikotik klasik kebanyakannya menyekat khayalan/halusinasi melalui sekatan D2; gejala negatif dan kognitif selalunya kekal. Idea "atas ke bawah" untuk menenangkan hippocampus, yang "menguatkan" sistem dopamin, telah mendapat daya tarikan selama bertahun-tahun. Dagenamide, sebagai modulator saluran natrium dan pengurangan pelepasan glutamat, sesuai dengan logik ini.
• Ketepatan pukulan. Fakta bahawa suntikan tempatan ke dalam vHipp menormalkan dopamin dalam VTA adalah hujah yang kuat: ubat itu berfungsi pada tahap litar, bukan "secara umum di otak." Ini adalah peristiwa penting untuk pembangunan ubat-ubatan yang menyasarkan hiperexcitability hippocampal sebagai "suis atas" psikosis.

Apakah ubat ini dan di mana ia berada di klinik?

• Dagenamide ialah penyekat VGSC (saluran natrium) terpilih yang mengurangkan hiperexcitability dan pembebasan glutamat yang tidak normal; ia menyelamatkan D2 dan sasaran CNS utama yang lain. Dalam ujian awal sebagai tambahan kepada antipsikotik, ia menunjukkan isyarat keberkesanan dan diterima dengan baik pada pesakit dengan tindak balas/rintangan yang tidak mencukupi; percubaan fasa III (ENIGMA-TRS) sedang dijalankan. Penting: artikel semasa ialah kajian praklinikal dalam tikus, bukan bukti manfaat klinikal.

Sesudu Realisme

• Ini adalah model, bukan penyakit pada manusia: kesan pada ingatan/tingkah laku sosial pada tikus bukanlah jaminan hasil klinikal. RCT diperlukan di mana titik akhir utama adalah gejala negatif dan kognitif, serta keselamatan jangka panjang.
• Dalam model, perbezaan jantina sebahagiannya dikekalkan (kecacatan sosial adalah pada lelaki) - di klinik, perbezaan mengikut jantina, peringkat, dan jenis kursus juga mungkin.

Apa seterusnya?

Para penyelidik mencadangkan ujian daeghenamide dalam reka bentuk yang menyasarkan simptom kognitif/negatif dan mengesahkan hipotesis hippocampus → dopamin pada manusia menggunakan neuroimaging dan neurofisiologi (fMRI/MEG, biomarker EEG hiperexcitability). Secara selari, biomarker pemilihan: yang "hidup" paling banyak pada paksi vHipp→VTA dan boleh mendapat manfaat daripada mekanisme sedemikian.

Kesimpulan

Dalam model skizofrenia tikus, dagenamide melembapkan "terlalu panas" hippocampal yang mengekalkan sistem dopamin "bising", dan meningkatkan tingkah laku. Ini mengukuhkan idea bahawa untuk memanjangkan kesan terapi melangkaui gejala positif, adalah berbaloi untuk meningkatkan litar, bukan hanya reseptor D2. Kini tiba masanya untuk ujian klinikal.