Molekul daripada bakteria usus membaiki hati dan usus - dan menawarkan harapan untuk penyakit hati berlemak

Para saintis dari University of California, Davis, telah menemui molekul "semulajadi" yang dihasilkan oleh beberapa lactobacilli dalam usus - asid 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic (10-HSA). Dalam eksperimen ke atas tikus, ia secara serentak memulihkan hati dan membaiki dinding usus "bocor" selepas serangan toksik oleh aflatoksin, model kerosakan klasik di sepanjang paksi "hati-usus". Kunci kepada kesannya ialah pengaktifan pengawal selia metabolisme lipid PPARα, yang sering "dimatikan" dalam penyakit hati kronik. Karya itu diterbitkan dalam mBio pada 12 Ogos 2025.

Latar belakang

• Mengapa melihat paksi usus-hati sama sekali? Hati menerima darah terus dari usus melalui vena portal, bersama-sama dengan molekul mikrob dan metabolit daripada asid lemak rantai pendek kepada asid hempedu dan lipopolisakarida. Gangguan penghalang usus dan disbiosis meningkatkan keradangan dan tekanan metabolik dalam hati, yang terlibat dalam NAFLD dan penyakit hati kronik yang lain. Ini adalah konsep paksi usus-hati yang telah lama wujud.
• Di manakah PPARα? Reseptor nuklear PPARα ialah "suis" induk untuk pengoksidaan asid lemak dalam hati; pengaktifannya meningkatkan metabolisme lipid, mengurangkan lipotoksisiti dan keradangan. Agonis PPARα (fibrat) sudah dipertimbangkan sebagai pilihan dalam MASLD; terdapat minat yang semakin meningkat dalam strategi yang "menghidupkan" PPARα secara lebih fisiologi.
• Aflatoksin sebagai masalah sebenar dan eksperimen. Aflatoksin B1 adalah toksin acuan ( Aspergillus ) yang boleh merosakkan hati dan pada masa yang sama "menggoncang" penghalang usus (tekanan oksidatif, keradangan), yang menyebabkan peningkatan dalam aliran isyarat keradangan ke hati. Oleh itu, ia sering digunakan untuk memodelkan kerosakan di sepanjang paksi "usus-hati".
• Asid mikrob siri HYA/10-HSA — dari mana asalnya. Sebilangan Lactobacillus boleh menukar asid linoleik kepada asid 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic (sinonim dalam literatur: HYA/10-HSA) dan sebatian yang berkaitan (KetoA, KetoC, dll.). Kembali pada 2013–2014, telah ditunjukkan bahawa metabolit ini sebenarnya terbentuk dalam usus dan mampu menguatkan halangan epitelium usus dalam model keradangan. Iaitu, mereka sudah mempunyai "reputasi biologi" sebelum kerja semasa.
• Daripada "probiotik" kepada metabolit titik. Bidang ini beralih daripada campur tangan mentah (koktel bakteria) kepada metabolit mikrob yang disasarkan dengan sasaran yang jelas (kadangkala dipanggil "postbiotik", walaupun menurut konsensus ISAPP, metabolit tulen tidak secara rasmi dianggap sebagai postbiotik). Ideanya adalah untuk memberikan molekul effector dengan farmakologi yang boleh diramalkan dan tanpa risiko overpopulating usus dengan strain yang tidak perlu.
• Apakah sebenarnya yang ditambah oleh kertas semasa? Penulis menunjukkan bahawa molekul mikrob tunggal, 10-HSA, boleh serentak: (i) membaiki halangan usus dan (ii) memulihkan metabolisme lipid hepatik melalui PPARα pada tikus selepas ketoksikan aflatoksin. Dengan berbuat demikian, mereka telah "menghubungkan" kedua-dua hujung paksi usus-hati dalam satu intervensi dan mengenal pasti kelas calon "ubat mikrob" untuk NAFLD.
• Mengapa ini kelihatan munasabah secara biologi. Pautan "penghalang usus ↔ aliran pencetus keradangan ↔ metabolisme hati" disokong oleh ulasan, dan PPARα secara logik menerangkan perubahan dalam profil asid hempedu dan metabolisme tenaga hati. Dalam konteks ini, 10-HSA bukanlah "vitamin" rawak, tetapi pautan dalam rangkaian kawal selia yang diketahui.

Apa yang mereka lakukan?

Pasukan itu memodelkan gangguan penyakit hati berlemak/nafld (MASLD/NAFLD) yang berkaitan secara metabolik pada tikus menggunakan aflatoxin B1, toksin acuan yang merosakkan hati dan memburukkan lagi keradangan dan kebocoran dalam penghalang usus. Mereka kemudian memberi haiwan 10-HSA, metabolit yang dihasilkan secara semula jadi oleh Lactobacillus sebagai tindak balas kepada keradangan. Hasilnya adalah penambahbaikan yang boleh diterbalikkan dalam dua organ: persimpangan ketat dalam epitelium usus telah dipulihkan, metabolisme tenaga dan laluan detoksifikasi dalam hati telah dinormalisasi, dan profil asid hempedu (termasuk kolesterol dan deoksikolat) telah dialihkan ke arah profil "sihat".

Bagaimana ini berfungsi

10-HSA mengaktifkan protein "suis" PPARα, yang bertanggungjawab untuk membakar lemak dan memperhalusi metabolisme lipid dalam hati. Apabila PPARα "bangun", keradangan menjadi senyap, isyarat fibrotik (seperti paksi TGF-β) berkurangan, dan sel menghadapi beban toksik dengan lebih baik. Pada masa yang sama, halangan usus diperkuat, yang mengurangkan aliran toksin dan molekul bakteria ke dalam darah - dan, oleh itu, mengurangkan aliran pencetus keradangan ke hati. Pada dasarnya, satu molekul "membaiki" paksi usus-hati dari kedua-dua hujung sekaligus.

Mengapa ini penting?

• Skala masalah. MASLD/NAFLD adalah salah satu penyakit hati kronik yang paling biasa di dunia; rawatan berpatutan, selamat dan disasarkan adalah sedikit. Terapi yang bertindak serentak pada hati dan usus adalah kurang bekalan-pautan yang sering terputus dalam penyakit ini.
• Perkara asal. 10-HSA ialah produk semula jadi mikrobiota dan tidak menunjukkan sitotoksisiti dalam ujian praklinikal. Idea terapi metabolik mikrob "bersasar" boleh menjadi alternatif kepada campur tangan mentah dalam mikrobiota dengan koktel probiotik keseluruhan.
• Aflatoksin adalah ancaman sebenar. Di kawasan yang mempunyai risiko pencemaran makanan (kacang tanah, jagung, dll.), aflatoksin kekal sebagai faktor penting dalam kerosakan hati. Jika 10-HSA terbukti berkesan pada manusia, ia boleh digunakan sebagai suplemen pencegahan untuk kumpulan berisiko.

Apa sebenarnya yang mereka lihat pada tikus?

• Usus: pemulihan penghalang epitelium dan normalisasi tindak balas imun tempatan.
• Hati: Metabolisme tenaga dipertingkatkan, fungsi detoksifikasi dipertingkatkan, mengalihkan asid hempedu kepada julat "sihat".
• Kesan sistemik: Tindakan 10-HSA adalah konsisten dengan pengaktifan PPARα, pengawal selia utama metabolisme lipid, yang sering ditindas dalam penyakit hati kronik.

Bagaimana pula dengan keselamatan?

Eksperimen praklinikal tidak mendedahkan ketoksikan atau kesan sitotoksik 10-HSA - tambahan pula, adalah penting bahawa molekul itu biasanya dihasilkan oleh bakteria usus "sendiri". Ini tidak membatalkan ujian menyeluruh terhadap orang, tetapi ambang kemasukan kelihatan lebih baik daripada calon sintetik.

Apa seterusnya?

Penulis sedang menyediakan peralihan kepada ujian klinikal, terutamanya pada pesakit dengan penyakit hati berlemak atau gangguan metabolik. Kawasan yang berasingan ialah pencegahan di kawasan yang mempunyai pendedahan aflatoksin yang tinggi. Dari segi konsep, kerja ini mendorong ke arah kelas ejen baharu: bukan "probiotik sebagai strain," tetapi metabolit mikrob yang disahkan dengan sasaran yang jelas dan farmakologi yang boleh diramal.

Rujukan

• 10-HSA ialah asid lemak yang dihasilkan oleh beberapa bakteria Lactobacillus dan dianggap bertindak sebagai "ubat mikrob" untuk paksi usus-hati.
• PPARα ialah reseptor nuklear yang mengawal pengoksidaan asid lemak dan metabolisme lipid dalam hati; pengaktifannya mengurangkan lipotoksisiti dan keradangan.
• Aflatoksin B1 ialah toksin acuan ( Aspergillus ), punca biasa kerosakan hati di negara yang mempunyai masalah penyimpanan dan kawalan makanan.

Sumber: artikel mBio (12 Ogos 2025) dan bahan akhbar UC Davis/EurekAlert and Technology Networks meringkaskan penemuan utama daripada kajian ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).