Pankreas ↔ hippocampus: mood siang-malam "pendulum" ditemui

Penyelidik telah menerangkan gelung maklum balas baharu antara pankreas dan hippocampus yang mengawal variasi sirkadian dalam tingkah laku yang berkaitan dengan kemurungan dan mania. Pada orang yang mengalami gangguan bipolar, pulau kecil iPSC-pankreas menunjukkan kecacatan dalam rembesan insulin yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen RORβ. Dan meningkatkan RORβ secara buatan dalam sel β tetikus menyebabkan tindak balas "kemurungan" pada siang hari dan tindak balas "seperti mania" pada waktu malam, melalui peralihan dalam aktiviti neuron insulin dan hippocampal. Penulis mencadangkan model "pankreas↔hippocampus" di mana metabolisme dan jam sirkadian berfungsi bersama untuk mempengaruhi tingkah laku. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Nature Neuroscience.

Latar belakang

Dalam gangguan bipolar (BD), gangguan metabolik adalah sangat biasa - rintangan insulin, diabetes, turun naik selera makan dan berat badan. Pada masa yang sama, BD dicirikan oleh turun naik harian dalam tidur, tenaga dan mood. Sambungan itu ketara, tetapi mekanisme yang secara langsung menghubungkan metabolisme dan otak "pada jam" telah lama kurang.

• Insulin menjejaskan otak. Reseptor insulin ditemui di hippocampus; hormon boleh mengubah keceriaan neuron dan keplastikan sinaptik. Walau bagaimanapun, ia masih tidak jelas sama ada irama rembesan insulin daripada pankreas itu sendiri boleh "mengepam" mood sepanjang kitaran sirkadian.
• Hippocampus bukan hanya tentang ingatan. Selain ingatan, ia terlibat dalam mengawal emosi dan tekanan. Ketidakseimbangan dalam aktiviti rangkaiannya telah dikaitkan dengan keadaan kemurungan dan manik, tetapi sumber "pemacu metabolik" persisian untuk anjakan ini tidak jelas.
• Jam dan faktor transkripsi RORβ. Gen sirkadian menyelaraskan irama dalam tisu. RORβ ialah faktor transkripsi "jam"; peranannya dalam sel β pankreas dan kemungkinan pengaruh terhadap tingkah laku melalui insulin sebahagian besarnya tidak diketahui.
• Jurang utama. Tidak ditunjukkan:
  1. bahawa kecacatan pada sel-β (dan bukan hanya pada otak) boleh menyebabkan perubahan siang-malam dalam tingkah laku emosi;
  2. bahawa terdapat gelung maklum balas antara pankreas dan hippocampus (pankreas → insulin → hippocampus → tindak balas → rembesan insulin seterusnya).

Idea kerja

• Untuk menguji sama ada sebahagian pesakit dengan gangguan bipolar mempunyai bukti selular tentang rembesan insulin yang rosak (di pulau kecil iPSC).
• Untuk memodelkan pada tikus peningkatan terpilih RORβ dalam sel β untuk melihat sama ada ini akan mendorong peralihan diurnal yang boleh diramal dalam insulin, mengubah keceriaan hippocampal, dan membawa kepada fenotip tingkah laku seperti kemurungan/manik.
• Untuk menguji idea litar "pankreas ↔ hippocampus" dua hala yang boleh menerangkan perubahan mood harian dalam gangguan bipolar.

Dalam erti kata lain, pengarang menutup jurang antara pemerhatian klinikal (komorbiditi metabolik dan gangguan sirkadian dalam gangguan bipolar) dan mekanisme khusus di mana irama insulin dari pankreas dapat menyusun semula aktiviti hippocampal dan, sebagai akibatnya, tingkah laku.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Dalam model sel (pulau kecil iPSC) daripada pesakit dengan gangguan bipolar, kekurangan insulin dan kaitannya dengan peningkatan RORβ didapati.
• Pada tikus, peningkatan tempatan dalam RORβ dalam sel β pada siang hari mengurangkan pelepasan insulin → hiperaktif hippocampal dan tingkah laku seperti kemurungan; peralihan ini mempunyai kesan tertunda pada waktu malam - insulin meningkat, neuron hippocampal "tenang", tindak balas seperti manik muncul.
• Hasilnya ialah gelung dua hala: pankreas menala hippocampus melalui insulin, dan keadaan hippocampus mengubah rembesan insulin seterusnya, menetapkan penyongsangan siang-malam tingkah laku.

Mengapa ini penting?

Hubungan antara psikiatri dan metabolisme telah lama diperhatikan: rintangan insulin dan diabetes adalah lebih biasa dalam gangguan bipolar, dan gangguan irama sirkadian adalah salah satu daripada "wajah" penyakit. Kerja baharu itu mencadangkan pautan mekanistik - hormon insulin dan jam yang menyegerakkan periferi dan otak. Ini membantu menjelaskan mengapa sesetengah pesakit mengalami "gelombang" mood bergantung pada masa hari.

Bagaimanakah ini sesuai dengan biologi yang diketahui?

• Insulin dan ingatan. Reseptor insulin terdapat dalam hippocampus; isyarat insulin terlibat dalam keplastikan dan pengekodan memori. Gangguan metabolik menjejaskan litar hippocampal dan kognisi.
• Faktor sirkadian dan mood. Beberapa faktor transkripsi "jam" telah pun dikaitkan dengan turun naik diurnal dalam kesan; fakta bahawa litar juga melibatkan hormon periferi menambah gambaran keseluruhan.
• Penemuan selari: Model berkaitan telah memanipulasi rembesan insulin (cth, melalui Syt7) dan menemui turun naik siang-malam yang serupa dalam tingkah laku emosi-sokongan tidak langsung untuk mood "tuas metabolik."

Apa yang tidak bermakna

• Ini adalah praklinikal: model sel dan tikus. Terlalu awal untuk bercakap tentang "merawat gangguan bipolar dengan insulin" atau "inhibitor/agonis RORβ" pada manusia. Pengesahan diperlukan pada pesakit: adakah subkumpulan gangguan bipolar mempunyai gangguan irama insulin yang stabil yang dikaitkan dengan aktiviti hippocampal dan perubahan mood harian?

Kemungkinan implikasi praktikal (jika hipotesis sesuai untuk penelitian)

• Masa terapi. Pertimbangkan masa dalam sehari apabila menetapkan ubat dan campur tangan tingkah laku; laraskan tidur-ringan-pemakanan sebagai sebahagian daripada rawatan.
• Pemeriksaan metabolik dalam gangguan bipolar: rintangan insulin dan irama makan/tidur yang terganggu adalah sasaran yang berpotensi untuk penstabilan kesan.

Kesimpulan

Kertas Nature Neuroscience menawarkan idea yang berani: insulin daripada pankreas dan neuron dalam hippocampus membentuk gelung maklum balas yang mengubah mood setiap jam. Jika litar itu disahkan pada manusia, ia boleh menjelaskan beberapa komorbiditi metabolik dalam gangguan bipolar dan mencadangkan kawasan aplikasi baharu, daripada masa terapi kepada sasaran dalam paksi metabolisme↔otak.