RSPO2: 'Enjin' Baharu untuk Kanser Prostat Metastatik

Satu kajian baru telah menunjukkan bahawa perubahan dalam gen RSPO2 berlaku dalam sebahagian besar pesakit dengan kanser prostat metastatik dan dikaitkan dengan penyakit yang lebih agresif. RSPO2 meningkatkan program peralihan epitelium-mesenchymal (EMT), dikaitkan dengan subjenis "bebas androgen", dan boleh menolak tumor untuk menentang terapi hormon. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Oncotarget;.

Latar belakang

• Kenapa Wnt memberi isyarat lagi. Laluan Wnt/β-catenin ialah salah satu pemacu utama keplastikan tumor, penghijrahan, dan rintangan dadah. Protein keluarga R-spondin (RSPO1–4) meningkatkan isyarat Wnt melalui reseptor LGR4/5/6 dengan menekan ligase E3 RNF43/ZNRF3 dan dengan itu "memelihara" reseptor Wnt pada membran; RSPO telah diterangkan mempunyai kedua-dua mekanisme penguatan isyarat yang bergantung kepada LGR dan alternatif. Ini menjadikan RSPO menjanjikan modulator onkogenik.
• Dalam prostat, mutasi "teras Wnt" jarang berlaku, menunjukkan bahawa laluan pintasan sedang berfungsi. Mutasi langsung CTNNB1 (β-catenin) dalam kanser prostat secara sejarah ditemui hanya dalam ~ 5% daripada tumor; Perubahan APC juga tidak dominan. Oleh itu minat terhadap "tambahan" Wnt — seperti RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 — yang boleh mengaktifkan laluan tanpa mutasi klasik.
• Konteks klinikal: mengelakkan pergantungan androgen. Terapi semasa adalah berdasarkan sekatan reseptor androgen (AR), tetapi sesetengah tumor di bawah tekanan rawatan beralih kepada fenotip bebas AR (termasuk kanser prostat dua kali negatif, DNPC). DNPC dicirikan oleh peralihan ke arah Wnt/β-catenin, HGF/MET, dan FGF/MAPK — ini dikaitkan dengan metastasis dan rintangan.
• Mengapa RSPO2 berada dalam garis silang: Analisis baharu kohort besar kanser prostat metastatik telah membandingkan keluarga RSPO secara langsung. Ternyata pengubahan RSPO2 adalah lebih biasa daripada RSPO lain dan beberapa nod Wnt, dan dikaitkan dengan kursus yang lebih agresif — menjadikan RSPO2 calon untuk memacu kemajuan. Penemuan ini digariskan dalam kertas Oncotarget asal dan diceritakan dalam Berita-Perubatan.
• Implikasi terapeutik dan batasan bidang. Idea menyasarkan Wnt/RSPO kelihatan menarik (cth perencat PORCN seperti WNT974/LGK974 atau antibodi terhadap Frizzled), tetapi ujian klinikal selalunya dihadkan oleh ketoksikan (termasuk kejadian tulang) dan tingkap terapeutik yang sempit - ini mendorong kita untuk mencari lebih banyak nod "bintik", seperti RSPO2.
• Asas asas untuk reka bentuk ubat. Kerja struktur terkini pada LGR4–RSPO2–ZNRF3 menunjukkan bagaimana kompleks menyusun semula konformasi dan melancarkan isyarat Wnt, memberikan petunjuk molekul untuk reka bentuk antibodi/perencat terhadap modul RSPO.

Apa yang mereka lakukan?

Para saintis menganalisis kohort genomik besar kanser prostat primer dan metastatik (termasuk SU2C-2019) dan membandingkan empat ahli keluarga R-spondin (RSPO1/2/3/4) dengan komponen utama laluan Wnt/β-catenin (APC, CTNNB1). Mereka kemudiannya menguji kesan RSPO2 dalam model makmal: ekspresi laluan isyarat, percambahan, gen penanda EMT, serta perbezaan struktur protein RSPO2 daripada R-spondin lain.

Keputusan Utama

• RSPO2 ialah ahli keluarga yang paling kerap diubah. Dalam kanser prostat metastatik, penguatan RSPO2 didapati dalam kira-kira 22% pesakit SU2C, yang lebih tinggi daripada kekerapan perubahan CTNNB1 dan setanding/lebih tinggi daripada APC. Secara keseluruhan, dalam 16 set data, RSPO2 ialah ahli keluarga yang paling kerap diubah.
• Kelangsungan hidup yang lebih teruk dan ciri "malignan". Pembawa penguatan RSPO2 mempunyai lebih banyak parameter yang tidak menguntungkan (kelangsungan hidup tanpa penyakit/pertumbuhan), TMB dan aneuploidi yang lebih tinggi; Penguatan RSPO2 lebih biasa dalam metastasis daripada tumor primer.
• Mencetuskan "mod migrasi." Dalam model sel, ekspresi berlebihan RSPO2 meningkatkan laluan EMT dan faktor transkripsi ZEB1/ZEB2/TWIST1; kesan ini tidak diperhatikan dengan overexpression CTNNB1 di bawah keadaan yang sama.
• Beralih daripada pergantungan AR. Menurut data transkriptom, RSPO2 dikaitkan secara negatif dengan aktiviti reseptor androgen (AR) dan penanda subtipe AR dan, sebaliknya, berkorelasi positif dengan isyarat dan faktor ciri subjenis "negatif berganda" (DNPC), yang tidak bergantung pada AR dan sering dikaitkan dengan rintangan rawatan.

Mengapa ini penting?

Terapi kanser prostat metastatik telah dibina di sekitar sekatan reseptor androgen selama beberapa dekad. Tetapi sesetengah tumor membangunkan tingkah laku bebas AR (termasuk DNPC), di mana laluan alternatif (FGF/MAPK, Wnt, dll.) mengambil peranan utama — ini adalah kes yang bertindak balas lebih teruk kepada antiandrogen standard. Kerja baharu itu menambah RSPO2 kepada senarai pemacu berpotensi anjakan ini dan menerangkan sebab penyakit itu menjadi lebih bermigrasi dan tahan terhadap terapi pada sesetengah pesakit.

Sedikit konteks: apa itu RSPO

Protein R-spondin (RSPO1–4) adalah modulator yang dirembeskan bagi laluan Wnt: melalui reseptor LGR4/5/6 dan ligase ZNRF3/RNF43, ia meningkatkan ketersediaan reseptor Wnt pada membran dan dengan itu mempotensikan isyarat β-catenin. RSPO2/RSPO3 dianggap paling aktif dan boleh berfungsi walaupun di luar mekanisme bergantung kepada LGR klasik. Dalam onkologi, penyusunan semula RSPO dan ekspresi berlebihan telah diterangkan dalam beberapa jenis tumor.

Apa yang boleh diberikan kepada pesakit?

• Sasaran baru. RSPO2 ialah protein yang dirembeskan; penulis secara eksplisit menyatakan bahawa menghalang antibodi atau ubat serupa berpotensi berguna untuk menyekat tumor yang bergantung kepada RSPO2 dan mungkin melengkapkan/menggantikan pendekatan penargetan Wnt, yang masih terhad.
• Penanda bio stratifikasi. Penguatan/lebihan RSPO2 boleh membantu mengenal pasti pesakit yang berisiko mendapat kursus bebas AR, yang mana kombinasi alternatif dan pemantauan yang lebih rapat harus dipertimbangkan lebih awal. Ini memerlukan pengesahan klinikal.

Sekatan

Ini kebanyakannya analisis persatuan dalam kohort besar ditambah eksperimen in vitro. Kerja itu masih perlu diuji secara klinikal: sejauh manakah penindasan RSPO2 sebenarnya meningkatkan kemandirian dan cara menyasarkan nod ini dengan selamat pada manusia.

Sumber: Artikel utama Oncotarget (diterbitkan 25 Julai 2025) dan artikel berita (11 Ogos 2025); kajian semula peranan RSPO dalam onkologi; bahan pada subjenis kanser prostat bebas AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758