'Ubat Hidup' untuk Usus: Bagaimana Jurutera Mengubah Probiotik menjadi Biomaterial Pintar untuk Melawan IBD

Kolitis ulseratif dan penyakit Crohn semakin dirawat, tetapi "peluru" selamat yang tepat, lembut dan tahan lama telah hilang. Kajian baharu dalam Theranostics mencadangkan bahawa probiotik yang direka bentuk adalah calon: mikroorganisma hidup "dibungkus" dalam cangkerang pintar atau direka bentuk secara genetik untuk merembeskan molekul anti-radang dan membaiki penghalang mukosa. Penulis mensistematisasikan berpuluh-puluh pendekatan—daripada hidrogel yang bertindak balas terhadap keradangan kepada bakteria yang menyalurkan protein terapeutik—dan dengan berhati-hati merebusnya kepada senario praktikal untuk pesakit dengan penyakit radang usus (IBD).

Latar belakang kajian

GBD menganggarkan bahawa lebih daripada 6.8 juta orang di seluruh dunia hidup dengan IBD, dan kejadian terus meningkat di negara-negara yang mengalami pembandaran pesat. Ini memberi tekanan kepada sistem penjagaan kesihatan dan menjadikannya mendesak untuk mencari terapi jangka panjang yang lebih selamat dan mudah.

• Standard penjagaan dan hadnya. "Tiang" dadah hari ini ialah 5-ASA, GCS, imunomodulator, ubat biologi (anti-TNF, anti-integrin, anti-IL-12/23) dan perencat JAK. Tetapi sesetengah pesakit tidak bertindak balas terhadap induksi, ramai yang mengalami kehilangan tindak balas, dan kesan sampingan sistemik dan kos tetap menjadi masalah. Ini mendorong kepada lakonan tempatan dan pendekatan yang lebih lembut.
• Mengapa melihat mikrobiota dan penghalang "membaiki". Dalam IBD, disbiosis, gangguan lendir dan persimpangan ketat epitelium, hiperaktivasi TLR/NF-κB dan tekanan oksidatif diperhatikan. Oleh itu idea terapi yang memulihkan halangan, memodulasi tindak balas imun dan membetulkan komposisi mikrob - sesuatu yang berpotensi dilakukan oleh probiotik yang direka bentuk dengan baik.
• Masalah penghantaran bakteria hidup. Saluran mulut-usus adalah persekitaran yang bermusuhan: asid, garam hempedu, enzim, lapisan lendir, perangkap imun. Tanpa perlindungan, agen "hidup" mati atau tidak sampai ke kolon dalam kuantiti yang diperlukan, jadi pembawa pintar diperlukan yang tahan pH/hempedu dan terbuka tepat di tempat keradangan.
• Apakah bahan dan biologi sintetik yang ditawarkan. Pendekatan moden menggabungkan:
  • Hidrogel dan kapsul (alginat, pektin, HA, kitosan), termasuk yang sensitif kepada ROS/NO/H₂S, untuk "terbuka" semasa keradangan;
  • Pengubahsuaian permukaan untuk lekatan yang lebih baik pada membran mukus;
  • Strain yang ditala secara genetik ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) yang mensintesis IL-10, faktor anti-TNF, enzim antioksidan, dsb.;
  • Platform gabungan - bakteria + nanopartikel/ubat. Arahan ini disusun secara sistematik dalam ulasan Theranostics.
• Rangka kerja pengawalseliaan untuk "biopreparasi hidup". Terjemahan klinikal tertumpu pada kestabilan, penyeragaman pengeluaran dan biokeselamatan ("suis" genetik, kawalan penjajahan). Untuk Produk Bioterapeutik Langsung (LBP), FDA telah mengeluarkan cadangan berasingan mengenai maklumat CMC pada peringkat awal penyelidikan, yang membentuk keperluan untuk kualiti dan kebolehkesanan strain.
• Apakah faedah ulasan ini? Ia menggabungkan kemajuan yang berbeza dalam sains bahan dan biologi sintetik ke dalam peta praktikal bidang: apakah mekanisme tindakan yang ada pada probiotik kejuruteraan, pembawa apa yang sudah bekerja dalam model haiwan IBD, apakah kesesakan (dos, tempoh penjajahan, keselamatan) yang menghalang peralihan kepada pesakit. Ini menetapkan agenda untuk penyelidikan praklinikal dan klinikal selanjutnya.

Mengapa ini penting?

Rejimen terapi IBD klasik (5-ASA, steroid, anti-TNF, perencat JAK) tidak membantu semua orang dan sering menyebabkan kesan sampingan sistemik. Probiotik yang direka bentuk menjanjikan terapi tempatan, lembut dan jangka panjang: bakteria menjajah kawasan yang meradang, bertindak di tapak dan berfungsi "atas permintaan" apabila penanda keradangan adalah tinggi.

Bagaimana 'Bahan Hidup' Menyembuhkan Usus

Kajian semula mengenal pasti empat mekanisme tindakan utama:

• Imunomodulasi - mengalihkan tindak balas ke arah sitokin anti-radang dan Treg; melemahkan isyarat TLR/NF-κB.
• Kesan antioksidan - pengaktifan laluan NRF2 dan peneutralan ROS dalam fokus keradangan.
• Pembaikan halangan – mengukuhkan persimpangan ketat, merangsang pengeluaran mucin dan asid lemak rantai pendek (SCFA).
• Kawalan mikrobiocenosis - penindasan patogen oleh bakterisin dan anjakannya melalui persaingan untuk lekatan.

Strategi Kejuruteraan: Daripada "Carapaces" kepada Penalaan Gen

1) Cengkerang dan pembawa pintar.
Hidrogel prebiotik dan polimer melindungi bakteria daripada persekitaran berasid perut dan melepaskannya hanya dalam kolon. Terdapat sistem yang "merasakan" NO, ROS atau H₂S - molekul keradangan - dan membuka dengan tepat di mana terapi diperlukan. Alginat, asid hyaluronik, pektin, kitosan, matriks berserabut dan juga struktur cetakan 3D digunakan.

2) Pengubahsuaian permukaan.
Polisakarida dan peptida lekatan (konjugasi bioortogon) "dijahit" kepada bakteria, salutan nano reaktif digunakan - ini meningkatkan kemandirian, lekatan yang disasarkan pada mukosa dan penghantaran metabolit berguna.

3) Kejuruteraan genetik.
Strain (selalunya E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) dikonfigurasikan untuk mensintesis IL-10, faktor anti-IL-1β/-TNF, enzim antioksidan, penderia keradangan dan molekul yang memulihkan keseimbangan redoks - dalam model haiwan, ini sudah mengurangkan aktiviti kolitis.

4) Platform gabungan.
Bakteria + nanopartikel/ubat di dalam "kapsul": ini adalah bagaimana kesan terapi hidup dan pelepasan dadah terkawal digabungkan. Dalam beberapa kajian, salutan hyaluronate mengarahkan struktur secara khusus kepada mukosa yang meradang.

Mana yang lebih dekat dengan klinik

Penulis meneliti secara terperinci produk berbilang strain komersial VSL#3® dan LGG® sebagai rujukan untuk penggubalan dan penghantaran (kapsul, mikrokapsul, pengeringan krio) dan membandingkannya dengan pemasangan kejuruteraan yang lebih "maju". Ideanya adalah untuk memindahkan penyelesaian yang dibangunkan untuk kestabilan dan dos kepada generasi baharu biomaterial hidup.

Masalah yang masih perlu diselesaikan

• Kestabilan dan Dos: Mengekalkan daya maju, mengawal penjajahan, dan memastikan dos yang boleh dihasilkan pada setiap pentadbiran.
• Ketepatan dan keselamatan. Menghapuskan pemindahan gen mendatar, kesan imun yang tidak dapat diramalkan dan dysbiosis.
• Pembuatan dan peraturan. Proses "bersih" berskala dan pematuhan untuk produk bioterapeutik hidup (LBP) - tanpa ini, terjemahan klinikal akan menjadi perlahan. Kajian semula mencadangkan cara khusus - piawaian penanaman, pengesanan terikan, "suis keselamatan".

Ke manakah hala tuju padang?

Aliran ini jelas: peralihan daripada probiotik seperti suplemen makanan kepada "ubat hidup" yang direka secara rasional dibantu oleh bahan dan biologi sintetik. Di ufuk adalah koktel yang diperibadikan untuk mikrobiota pesakit, strain sensor yang menghidupkan terapi hanya apabila keradangan berkembang, dan platform "pembawa bakteria + ubat" yang boleh mengekalkan remisi selama berbulan-bulan.

Sumber: Sang G. et al. Biomaterial Berasaskan Probiotik Kejuruteraan untuk Rawatan Penyakit Usus Radang. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983