Vaksin anti-tumor terhadap 'pecahan' KRAS: pertama hasil yang menggalakkan dalam kanser pankreas dan kolon

Keputusan akhir percubaan fasa 1 AMPLIFY-201 telah diterbitkan dalam Nature Medicine: vaksin amphiphilic "di luar rak" ELI-002 2P, yang menyasarkan mutasi KRAS (G12D dan G12R) dan dihantar terus ke nodus limfa melalui pemerdagangan albumin, disebabkan sisa poten dan penyakit pankreas yang berpanjangan dengan tindak balas kanser sel T tempatan yang minimum dan tahan lama. rawatan. Kekuatan tindak balas imun dikaitkan dengan hasil klinikal: pada pesakit dengan tindak balas T "tinggi", kelangsungan hidup median tanpa kambuh radiologi dan kelangsungan hidup keseluruhan tidak tercapai, manakala dalam "rendah", masing-masing adalah 3.02 bulan dan 15.98 bulan. Tiada isyarat keselamatan baharu dikenal pasti.

Latar belakang

• Keperluan besar yang tidak dipenuhi. Selepas rawatan "radikal", kanser pankreas (PDAC) kembali dengan kerap: dalam beberapa siri, ≈60-80% pesakit mengalami kambuh dalam 1-2 tahun pertama. Dalam banyak kes, kambuh semula boleh dikesan oleh ctDNA-MRD lebih awal daripada pengimejan - status positif ctDNA secara konsisten meramalkan kambuhan penyakit yang cepat dan kelangsungan hidup yang lebih teruk.
• Kenapa KRAS? Mutasi pemandu KRAS hadir dalam> 85-90% PDAC dan kira-kira ~ 50% kanser kolorektal; dalam subjenis PDAC, yang paling biasa ialah G12D (~40–45%) dan G12R (~10–17%). Ini bermakna menyasarkan tindak balas imun kepada neoantigen "awam" ini berpotensi meliputi sebahagian besar pesakit.
• Bagaimanakah vaksin berbeza daripada "pil KRAS?" Perencat KRAS G12C hanya berfungsi dalam bahagian PDAC yang jarang berlaku (~1–2%), dan untuk G12D/G12R, perencat kimia masih dalam ujian awal (cth, MRTX1133). Oleh itu, strategi vaksin — merangsang sel T untuk mengenali varian KRAS yang paling biasa — nampaknya praktikal dalam PDAC/CRC.
• Tingkap permohonan ialah "penyakit sisa minimum." Logiknya ialah apabila tumor tidak lagi kelihatan, tetapi ctDNA / biomarker menunjukkan kesan penyakit, lebih mudah bagi sistem imun untuk "mendapat" lesi mikroskopik. Itulah sebabnya AMPLIFY-201 memasukkan pesakit MRD+ selepas rawatan tempatan.
• Penghantaran ke nodus limfa melalui "angkatan albumin". Dalam ELI-002, antigen peptida KRAS (G12D/R) dan adjuvant CpG-7909 dibuat amphiphilic: "ekor" lipid berpaut pada albumin dan "menyampaikan" kompleks ke nodus limfa, di mana tindak balas T yang lebih kuat terbentuk daripada vaksin peptida konvensional. Platform ini (“albumin hitchhiking”) telah disahkan secara praklinikal dan pada fasa awal.
• Mengapa "di luar rak" dan tidak diperibadikan. Vaksin mRNA yang diperibadikan untuk PDAC telah menunjukkan keimunogenan, tetapi memerlukan pengeluaran dan masa pesakit individu. ELI-002 menggunakan epitope KRAS “awam” siap sedia, jadi ia berpotensi lebih mudah dan lebih cepat untuk ditingkatkan — tambahan penting untuk terapi pembantu.
• Di manakah klinik sekarang? Fasa 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) dalam Perubatan Alam menunjukkan tindak balas T yang tinggi dan kaitannya dengan hasil pada pesakit dengan PDAC/CRC selepas rawatan tempatan. Fasa 1/2 AMPLIFY-7P (versi dikembangkan dengan 7 peptida) sedang dijalankan dengan rawak berbanding pemerhatian.

Apakah vaksin ini dan bagaimana ia berfungsi?

ELI-002 2P ialah antigen peptida amphiphilic kepada KRAS mutan (G12D, G12R) + adjuvant amphiphilic CpG-7909. Molekul-molekul itu mempunyai ekor lipid yang "dijahit" pada mereka, yang mengikat albumin dan membawa kompleks dari tapak suntikan ke nodus limfa, di mana antigen ditangkap oleh sel dendritik - ini adalah bagaimana tindak balas CD4⁺/CD8⁺ yang lebih kuat terbentuk berbanding dengan vaksin peptida konvensional. KRAS ialah sasaran yang mudah: mutasi pemandu berlaku dalam ≈93% PDAC dan ≈50% CRC, diiktiraf oleh banyak alel HLA dan jarang "hilang" semasa evolusi tumor.

Reka bentuk AMPLIFY-201

Kajian itu termasuk 25 pesakit (20 PDAC, 5 CRC) selepas rawatan tempatan radikal, yang tidak mempunyai tanda tumor pada imej, tetapi penyakit sisa minimum (MRD⁺) kekal - mengikut ctDNA dan/atau penanda tumor (CA19-9, CEA). Vaksin diberikan sebagai monoterapi. Sehingga tarikh pemotongan (24 September 2024), median susulan ialah 19.7 bulan; lawatan protokol telah selesai pada Ogos 2024.

Keputusan utama

• Imunogenisiti. 84% (21/25) pesakit menjana tindak balas sel T khusus mKRAS; 100% bertindak balas kepada dua dos maksimum adjuvant. 71% mendorong kedua-dua tindak balas CD4⁺ dan CD8⁺; majoriti menunjukkan profil sitotoksik (granzyme B, perforin) dan ingatan.
• Ambang tindak balas "berkesan". Analisis ROC mengenal pasti ambang peningkatan 9.17 kali ganda dalam tindak balas T (berbanding garis dasar). Pada pesakit di atas ambang, kelangsungan hidup bebas kambuh radiologi median tidak dicapai berbanding 3.02 bulan "di bawah ambang" (HR 0.12; p=0.0002); median keseluruhan survival tidak dicapai berbanding 15.98 bulan (HR 0.23; p=0.0099).
• Antigen "merebak." Penyebaran antigen diperhatikan dalam 67% kes - penampilan sel T kepada antigen tumor individu yang tidak termasuk dalam vaksin. Ini adalah tanda bahawa serangan utama terhadap KRAS "meningkatkan" imuniti antitumor yang lebih luas.
• Keselamatan: Tiada isyarat ketoksikan baharu dikenal pasti semasa pengawasan lanjutan.

Mengapa ini penting?

Kanser pankreas dan beberapa tumor kolorektal dengan mutasi KRAS bertindak balas dengan lemah kepada imunoterapi dan sering berulang walaupun selepas rawatan "radikal". Di sini, strategi realistik untuk terapi penyelenggaraan pesakit MRD⁺ ditunjukkan: vaksin piawai yang tidak memerlukan pengeluaran yang panjang, dengan penghantaran yang jelas ke nodus limfa dan biomarker faedah (amplitud tindak balas T ≥9.17 ×). Ini membezakan ELI-002 daripada vaksin neoantigen yang diperibadikan, yang berkesan tetapi sukar untuk dihasilkan.

Perkara yang tidak dibuktikan oleh ini (had)

Ini adalah fasa 1 yang kecil dan tidak rawak; sesetengah pesakit menerima terapi seterusnya apabila biomarker meningkat, yang mungkin telah menjejaskan hasil. Perkaitan manfaat klinikal tindak balas T yang kuat → menarik, tetapi kajian fasa rawak 2/3 diperlukan, termasuk dalam kombinasi dengan kemoterapi/imunoterapi dan untuk varian KRAS yang lain.

Apa seterusnya?

Penulis menekankan potensi intervensi awal dalam tetingkap MRD dan ujian kombinasi (cth pusat pemeriksaan) - terutamanya kerana sesetengah pesakit tanpa relaps radiologi selepas vaksinasi menjalani terapi berikutnya. Program klinikal selanjutnya sedang dijalankan (NCT04853017). Secara selari, pakar bebas meminta tafsiran teliti keputusan fasa 1 dan menunggu pengesahan rawak.

Sumber: Nature Medicine, 11 Ogos 2025 - Vaksin amphiphile khusus mKRAS yang disasarkan nodus limfa dalam kanser pankreas dan kolorektal: keputusan akhir percubaan fasa 1 AMPLIFY-201.