Metabolisme dadah dalam hati

Fasa 1

Sistem metabolisme dadah utama terletak dalam pecahan mikrosomal hepatosit (dalam retikulum endoplasma licin). Ia termasuk monooxygenase fungsi campuran, cytochrome C reductase, dan cytochrome P450. Kofaktor dikurangkan NADP dalam sitosol. Dadah mengalami hidroksilasi atau pengoksidaan, yang meningkatkan polarisasinya. Tindak balas fasa 1 alternatif ialah penukaran etanol kepada asetaldehid oleh dehidrogenase alkohol, yang terdapat terutamanya dalam sitosol.

Induksi enzim disebabkan oleh barbiturat, alkohol, anestetik, ubat hipoglisemik dan antikonvulsan (griseofulvin, rifampicin, glutethimide), phenylbutazone dan meprobamate. Induksi enzim mungkin menjadi punca pembesaran hati selepas memulakan terapi ubat.

Fasa 2

Biotransformasi, yang ubat atau metabolitnya menjalani, terdiri daripada konjugasi mereka dengan molekul endogen kecil. Enzim yang memastikan ini tidak khusus untuk hati, tetapi terdapat di dalamnya dalam kepekatan tinggi.

Pengangkutan aktif

Sistem ini terletak di kutub hempedu hepatosit. Pengangkutan dijalankan dengan penggunaan tenaga dan bergantung pada tahap ketepuan dengan bahan yang diangkut.

Perkumuhan dengan hempedu atau air kencing. Produk biotransformasi ubat boleh dikumuhkan dengan hempedu atau air kencing; kaedah perkumuhan ditentukan oleh banyak faktor, beberapa daripadanya masih belum dikaji. Bahan yang sangat polar, serta metabolit yang menjadi lebih polar selepas konjugasi, dikumuhkan tidak berubah dengan hempedu. Bahan dengan berat molekul melebihi 200 kDa juga dikumuhkan dengan hempedu. Semakin rendah berat molekul bahan, semakin banyak ia dikumuhkan dengan air kencing.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Sistem Cytochrome P450

Sistem hemoprotein P450, yang terletak di retikulum endoplasma hepatosit, memetabolismekan dadah, menghasilkan metabolit toksik. Sekurang-kurangnya 50 isoenzim sistem P450 telah dikenal pasti, dan sudah pasti terdapat lebih banyak lagi. Setiap enzim ini dikodkan oleh gen yang berasingan. Pada manusia, metabolisme dadah disediakan oleh sitokrom kepunyaan tiga keluarga: P450-I, P450-II, dan P450-III. Setiap molekul cytochrome P450 mempunyai tapak substrat unik yang boleh mengikat ubat (tetapi bukan semua). Setiap sitokrom mampu memetabolismekan beberapa ubat. Perbezaan genetik dalam aktiviti pemangkin enzim boleh menyebabkan perkembangan idiosinkrasi kepada ubat. Sebagai contoh, dengan ekspresi abnormal isoenzim P450-I I-D6, kemerosotan metabolisme debrisoquine (ubat antiarrhythmic) diperhatikan. Sistem enzim yang sama memetabolismekan kebanyakan penyekat beta dan neuroleptik. Metabolisme debrisoquine terjejas boleh dikenal pasti dengan mengesan kawasan gen sitokrom P450-II-D6 mutan menggunakan tindak balas rantai polimerase (PCR), menimbulkan harapan bahawa pada masa akan datang adalah mungkin untuk meramalkan tindak balas patologi terhadap ubat.

Isoenzim P450-II-E1 terlibat dalam pembentukan produk elektrofilik metabolisme parasetamol.

Isoenzim P450-III-A terlibat dalam metabolisme siklosporin, serta ubat lain, terutamanya eritromisin, steroid, dan ketoconazole. Polimorfisme isoenzim P450-II-C menjejaskan metabolisme mefenitoin, diazepam, dan banyak ubat lain.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Induksi enzim dan interaksi ubat

Peningkatan kandungan enzim cytochrome P450 akibat induksi membawa kepada peningkatan dalam pengeluaran metabolit toksik. Didapati bahawa dalam hati yang dipindahkan, ekspresi enzim P450 dan induksinya oleh fenobarbital dipelihara dalam hepatosit tanpa mengira kedudukannya dalam acinus atau keadaan sinusoid.

Apabila dua ubat aktif bersaing untuk tapak pengikatan yang sama pada enzim, metabolisme ubat dengan pertalian yang lebih rendah menjadi perlahan dan tempoh tindakannya berpanjangan.

Etanol mendorong sintesis P450-II-E1 dan dengan itu meningkatkan ketoksikan paracetamol. Ketoksikan paracetamol juga meningkat dengan rawatan dengan isoniazid, yang juga mendorong sintesis P450-II-E1.

Rifampicin dan steroid mendorong P450-III-A, yang memetabolismekan siklosporin. Ini menjelaskan penurunan paras darah siklosporin apabila diambil bersama dengan ubat-ubatan ini. Cyclosporine, FK506, erythromycin, dan ketoconazole bersaing untuk tapak pengikatan isoenzim P450-III-A, jadi apabila ubat ini ditetapkan, paras darah siklosporin meningkat.

Omeprazole mendorong P450-IA. Isoenzim ini memainkan peranan penting dalam biotransformasi prokarsinogen, karsinogen dan banyak ubat. Ada kemungkinan mengambil omeprazole meningkatkan risiko mengembangkan tumor.

Pada masa akan datang, adalah mungkin untuk menentukan profil P450 dan mengenal pasti individu yang berisiko tinggi mendapat reaksi buruk ubat. Perencat atau inducer terpilih boleh digunakan untuk menukar profil P450.

Hepatotoksisiti imun

Metabolit mungkin merupakan hapten untuk protein sel hati dan menyebabkan kerosakan imun kepada mereka. Enzim sistem P450 boleh mengambil bahagian dalam proses ini. Terdapat beberapa isoenzim P450 pada membran hepatosit, induksi yang boleh menyebabkan pembentukan antibodi khusus dan kerosakan imun pada hepatosit.

Dalam hepatitis yang disebabkan oleh halotana, antibodi kepada protein mikrosomal hati yang rosak oleh ubat ini dikesan dalam serum pesakit.

Idiosyncrasy kepada diuretik dan asid thienylic disertai dengan penampilan autoantibodi yang berinteraksi dengan mikrosom hati dan buah pinggang (anti-LKM II). Antigen yang diarahkan antibodi ini tergolong dalam keluarga P450-II-C, yang juga terlibat dalam metabolisme asid thienylic.