Memori: mekanisme neurokimia ingatan

Walaupun mekanisme molekul fungsi sel saraf tunggal telah dikaji dalam banyak manifestasi mereka dan prinsip mengatur sambungan interneuronal telah dirumuskan, masih tidak jelas bagaimana sifat molekul neuron memastikan penyimpanan, pembiakan dan analisis maklumat - ingatan.

Hakikat bahawa pengetahuan yang diperoleh (seperti prinsip moral) tidak diwarisi, dan generasi baru perlu mempelajarinya semula, membolehkan kita menganggap bahawa pembelajaran adalah proses mewujudkan hubungan interneuronal baru, dan hafalan maklumat dipastikan oleh keupayaan otak untuk menghasilkan semula sambungan ini (mengaktifkannya) apabila perlu. Walau bagaimanapun, neurokimia moden masih belum dapat membentangkan teori yang konsisten yang menerangkan bagaimana analisis faktor-faktor dunia luar dijalankan dalam otak yang hidup. Kami hanya boleh menggariskan masalah yang diusahakan oleh saintis dalam pelbagai bidang neurobiologi secara intensif.

Hampir semua spesies haiwan mampu menganalisis perubahan dalam persekitaran luaran sedikit sebanyak dan bertindak balas terhadapnya dengan secukupnya. Pada masa yang sama, tindak balas berulang organisma terhadap pengaruh luar selalunya berbeza daripada pertemuan pertama. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa sistem hidupan mempunyai keupayaan untuk belajar. Mereka mempunyai ingatan yang mengekalkan pengalaman peribadi haiwan itu, yang membentuk tindak balas tingkah laku dan mungkin berbeza daripada pengalaman individu lain.

Ingatan biologi adalah pelbagai. Ia wujud bukan sahaja kepada sel-sel otak. Ingatan sistem imun, sebagai contoh, menyimpan maklumat tentang antigen asing yang pernah memasuki badan untuk masa yang lama (selalunya untuk seumur hidup). Apabila ditemui semula, sistem imun mencetuskan tindak balas untuk membentuk antibodi, membolehkan jangkitan dengan cepat dan berkesan dikalahkan. Walau bagaimanapun, sistem imun "tahu" bagaimana untuk bertindak balas terhadap faktor yang diketahui, dan apabila menghadapi agen yang tidak diketahui, ia mesti membangunkan strategi tingkah laku semula. Sistem saraf, tidak seperti sistem imun, boleh belajar untuk mencipta strategi tingkah laku dalam keadaan baru, berdasarkan "pengalaman hidup," yang membolehkannya membangunkan tindak balas yang berkesan kepada perengsa yang tidak diketahui.

Soalan utama yang perlu dijawab apabila mengkaji mekanisme molekul memori adalah seperti berikut: apakah perubahan metabolik yang berlaku dalam neuron apabila mereka menghadapi rangsangan luar, membolehkan maklumat yang diterima disimpan untuk tempoh masa tertentu (kadang-kadang panjang); dalam bentuk apakah maklumat yang diterima disimpan; bagaimana ia dianalisis?

Semasa proses pembelajaran aktif yang berlaku pada usia awal, perubahan dalam struktur neuron diperhatikan, ketumpatan hubungan sinaptik meningkat, dan nisbah sel glial dan saraf meningkat. Sukar untuk membezakan antara proses kematangan otak dan perubahan struktur yang merupakan pembawa memori molekul. Walau bagaimanapun, adalah jelas bahawa untuk perkembangan penuh kecerdasan adalah perlu untuk menyelesaikan masalah yang dikemukakan oleh persekitaran luaran (ingat fenomena Mowgli atau masalah penyesuaian kepada kehidupan dalam alam semula jadi haiwan yang dibesarkan dalam kurungan).

Pada suku terakhir abad ke-20, percubaan dibuat untuk mengkaji secara terperinci ciri-ciri morfologi otak A. Einstein. Walau bagaimanapun, hasilnya agak mengecewakan - tiada ciri yang membezakannya daripada otak biasa orang moden didedahkan. Satu-satunya pengecualian adalah sedikit (tidak ketara) lebihan nisbah glial dan sel saraf. Adakah ini bermakna proses memori molekul tidak meninggalkan kesan yang kelihatan dalam sel saraf?

Sebaliknya, telah lama diketahui bahawa perencat sintesis DNA tidak menjejaskan ingatan, manakala perencat transkripsi dan terjemahan memburukkan proses hafalan. Adakah ini bermakna bahawa protein tertentu dalam neuron otak adalah pembawa ingatan?

Organisasi otak adalah sedemikian rupa sehingga fungsi utama yang berkaitan dengan persepsi isyarat luaran dan tindak balas kepada mereka (contohnya, dengan tindak balas motor) disetempatkan di bahagian tertentu korteks serebrum. Kemudian perkembangan tindak balas yang diperolehi (refleks terkondisi) harus mewakili "penutupan sambungan" antara pusat korteks yang sepadan. Kerosakan eksperimen ke pusat ini harus memusnahkan ingatan refleks ini.

Walau bagaimanapun, neurofisiologi eksperimen telah mengumpul banyak bukti bahawa ingatan kemahiran yang diperoleh diedarkan di bahagian otak yang berlainan, dan tidak tertumpu hanya di kawasan yang bertanggungjawab untuk fungsi yang dipersoalkan. Eksperimen dengan kerosakan separa pada korteks pada tikus yang dilatih untuk mengemudi labirin telah menunjukkan bahawa masa yang diperlukan untuk memulihkan kemahiran yang rosak adalah berkadar dengan tahap kerosakan dan tidak bergantung pada penyetempatannya.

Mungkin, perkembangan tingkah laku dalam labirin termasuk analisis keseluruhan set faktor (penciuman, gustatory, visual), dan kawasan otak yang bertanggungjawab untuk analisis ini boleh terletak di kawasan otak yang berbeza. Oleh itu, walaupun kawasan tertentu otak bertanggungjawab untuk setiap komponen tindak balas tingkah laku, tindak balas keseluruhan dijalankan melalui interaksi mereka. Namun begitu, kawasan telah ditemui di dalam otak yang fungsinya berkaitan secara langsung dengan proses ingatan. Ini adalah hippocampus dan amigdala, serta nukleus garis tengah talamus.

Pakar neurobiologi memanggil set perubahan dalam sistem saraf pusat yang berkaitan dengan rakaman maklumat (imej, jenis tingkah laku, dll.) sebagai engram. Idea moden mengenai mekanisme memori molekul menunjukkan bahawa penyertaan struktur otak individu dalam proses menghafal dan menyimpan maklumat tidak terdiri daripada menyimpan engrams tertentu, tetapi dalam mengawal selia penciptaan dan fungsi rangkaian saraf yang mencetak, merekod, dan menghasilkan semula maklumat.

Secara umum, data yang terkumpul dalam kajian refleks tingkah laku dan aktiviti elektrik otak menunjukkan bahawa kedua-dua manifestasi tingkah laku dan emosi kehidupan tidak disetempatkan dalam kumpulan neuron tertentu di otak, tetapi dinyatakan dalam perubahan dalam interaksi sejumlah besar sel saraf, yang mencerminkan fungsi seluruh otak sebagai sistem integral.

Istilah ingatan jangka pendek dan ingatan jangka panjang sering digunakan untuk menerangkan proses menghafal maklumat baru dari semasa ke semasa. Dalam ingatan jangka pendek, maklumat boleh disimpan untuk pecahan saat hingga berpuluh-puluh minit, manakala dalam ingatan jangka panjang, maklumat kadangkala boleh disimpan sepanjang hayat. Untuk mengubah jenis ingatan pertama kepada yang kedua, proses penyatuan yang dipanggil adalah perlu. Kadangkala ia dikhususkan sebagai peringkat ingatan pertengahan yang berasingan. Walau bagaimanapun, semua istilah ini, mungkin mencerminkan proses yang jelas, belum lagi diisi dengan data biokimia sebenar.

Jenis ingatan dan modulasinya (berdasarkan: Ashmarin, 1999)

Jenis ingatan	Perencat, kesan
Ingatan jangka pendek	Kejutan elektrik, antikolinergik (atropin, scopolamine), galanin, US1 (suntikan ke bahagian otak tertentu)
Memori pertengahan (penyatuan)	Inhibitor metabolisme tenaga, ouabain, hipoksia, perencat RNA dan sintesis protein (anisomycin, cycloheximide, puromycin, actinomycin O, RNase), antibodi kepada protein neurospecific (vasopressin, protein B-100), asid 2-amino-5-phosphornovaleric (6-ARU)
Ingatan jangka panjang (seumur hidup).	Perencat yang mengganggunya secara tidak dapat dipulihkan tidak diketahui. Ditindas sebahagiannya oleh atropin, diisopropil fluorophosphate, skopolamin

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ingatan jangka pendek

Ingatan jangka pendek, yang menganalisis maklumat yang datang daripada pelbagai organ deria dan memprosesnya, direalisasikan dengan penyertaan kenalan sinaptik. Ini kelihatan jelas, kerana masa semasa proses ini dijalankan adalah tidak sepadan dengan masa sintesis makromolekul baru. Ini disahkan oleh kemungkinan menghalang ingatan jangka pendek oleh perencat sinaptik, dan ketidakpekaannya terhadap perencat sintesis protein dan RNA.

Proses penyatuan mengambil masa yang lebih lama dan tidak sesuai dengan selang yang ditentukan dengan ketat (berlangsung dari beberapa minit hingga beberapa hari). Mungkin, tempoh tempoh ini dipengaruhi oleh kualiti maklumat dan keadaan otak. Maklumat yang otak anggap tidak penting tidak tertakluk kepada penyatuan dan hilang dari ingatan. Ia masih menjadi misteri bagaimana persoalan nilai maklumat diputuskan dan apakah mekanisme neurokimia sebenar proses penyatuan. Tempoh proses penyatuan membolehkan kita menganggap bahawa ia adalah keadaan otak yang berterusan, secara berterusan melaksanakan "proses pemikiran". Sifat pelbagai maklumat yang memasuki otak untuk dianalisis dan pelbagai perencat proses penyatuan, berbeza dalam mekanisme tindakan mereka, membolehkan kita menganggap bahawa pada peringkat ini pelbagai mekanisme neurokimia terlibat dalam interaksi.

Penggunaan sebatian yang disenaraikan dalam jadual sebagai perencat proses penyatuan menyebabkan amnesia (kehilangan ingatan) dalam haiwan eksperimen - ketidakupayaan untuk menghasilkan semula kemahiran tingkah laku yang diperoleh atau untuk membentangkan maklumat yang diterima untuk digunakan.

Adalah menarik bahawa sesetengah perencat menunjukkan kesannya selepas pembentangan maklumat yang perlu diingati (retrograde amnesia), manakala yang lain - apabila digunakan dalam tempoh sebelum ini (anterograde amnesia). Eksperimen untuk mengajar ayam membezakan bijirin daripada objek yang tidak boleh dimakan tetapi bersaiz serupa diketahui secara meluas. Pengenalan perencat sintesis protein cycloheximide ke dalam otak ayam tidak mengganggu proses pembelajaran, tetapi sepenuhnya menghalang kemahiran daripada disatukan. Sebaliknya, pengenalan pam Na-pam (Na/K-ATPase) inhibitor ouabain menghalang sepenuhnya proses pembelajaran, tanpa menjejaskan kemahiran yang telah dibentuk. Ini bermakna pam Na terlibat dalam pembentukan ingatan jangka pendek, tetapi tidak mengambil bahagian dalam proses penyatuan. Selain itu, hasil eksperimen dengan sikloheximide menunjukkan bahawa sintesis molekul protein baru diperlukan untuk proses penyatuan, tetapi tidak diperlukan untuk pembentukan ingatan jangka pendek.

Oleh itu, pembelajaran semasa pembentukan ingatan jangka pendek melibatkan pengaktifan neuron tertentu, dan penyatuan melibatkan penciptaan rangkaian interneuronal jangka panjang, di mana sintesis protein khas diperlukan untuk penyatuan interaksi. Ia tidak sepatutnya dijangka bahawa protein ini akan menjadi pembawa maklumat tertentu; pembentukan mereka mungkin "semata-mata" faktor rangsangan untuk pengaktifan sambungan interneuronal. Bagaimana penyatuan membawa kepada pembentukan ingatan jangka panjang, yang tidak boleh diganggu tetapi boleh diterbitkan semula atas permintaan, masih tidak jelas.

Pada masa yang sama, jelas bahawa di sebalik penciptaan kemahiran yang stabil terdapat keupayaan populasi neuron untuk membentuk rangkaian di mana penghantaran isyarat menjadi kemungkinan besar, dan keupayaan otak ini dapat dipelihara untuk masa yang lama. Kehadiran satu rangkaian interneuronal sedemikian tidak menghalang neuron daripada terlibat dalam rangkaian lain yang serupa. Oleh itu, jelas bahawa kebolehan analisis otak adalah sangat besar, jika tidak terhad. Jelas juga bahawa pelaksanaan kebolehan ini bergantung kepada intensiti pembelajaran, terutamanya semasa tempoh kematangan otak dalam ontogenesis. Dengan usia, keupayaan untuk belajar berkurangan.

Keupayaan pembelajaran berkait rapat dengan keupayaan keplastikan - keupayaan kenalan sinaptik untuk menjalani penyusunan semula berfungsi yang berlaku semasa berfungsi, bertujuan untuk menyegerakkan aktiviti neuron dan mewujudkan rangkaian interneuronal. Manifestasi keplastikan disertai dengan sintesis protein tertentu yang melakukan fungsi yang diketahui (contohnya, reseptor) atau tidak diketahui. Salah satu peserta dalam pelaksanaan program ini ialah protein S-100, yang tergolong dalam annexin dan terdapat di dalam otak dalam kuantiti yang banyak (ia mendapat namanya daripada keupayaan untuk kekal larut pada tepu 100% dengan ammonium sulfat pada nilai pH neutral). Kandungannya di dalam otak adalah beberapa urutan magnitud yang lebih besar daripada dalam tisu lain. Ia terkumpul terutamanya dalam sel glial dan ditemui berhampiran hubungan sinaptik. Kandungan protein S-100 dalam otak mula meningkat 1 jam selepas pembelajaran dan mencapai maksimum dalam 3-6 jam, kekal pada tahap tinggi selama beberapa hari. Suntikan antibodi kepada protein ini ke dalam ventrikel otak tikus mengganggu keupayaan pembelajaran haiwan. Semua ini membolehkan kita mempertimbangkan protein S-100 sebagai peserta dalam penciptaan rangkaian interneuronal.

Mekanisme molekul keplastikan sistem saraf

Keplastikan sistem saraf ditakrifkan sebagai keupayaan neuron untuk melihat isyarat dari persekitaran luaran yang mengubah determinisme tegar genom. Keplastikan membayangkan keupayaan untuk mengubah program fungsi interaksi neuron sebagai tindak balas kepada perubahan dalam persekitaran luaran.

Mekanisme molekul keplastikan adalah pelbagai. Mari kita pertimbangkan yang utama menggunakan sistem glutamatergik sebagai contoh. Dalam sinaps glutamatergik, reseptor dengan sifat yang berbeza ditemui secara serentak - kedua-dua ionotropik dan metabotropik. Pembebasan glutamat ke dalam celah sinaptik semasa pengujaan membawa kepada pengaktifan kainat dan reseptor ionotropik yang diaktifkan AMPA, menyebabkan depolarisasi membran postsynaptic. Apabila nilai potensi transmembran sepadan dengan nilai potensi rehat, reseptor NMDA tidak diaktifkan oleh glutamat kerana saluran ionnya disekat. Atas sebab ini, reseptor NMDA tidak mempunyai peluang untuk pengaktifan utama. Walau bagaimanapun, apabila depolarisasi membran sinaptik bermula, ion magnesium dikeluarkan dari tapak pengikatan, yang secara mendadak meningkatkan pertalian reseptor kepada glutamat.

Pengaktifan reseptor NMDA menyebabkan kemasukan kalsium ke dalam zon pascasinaptik melalui saluran ion kepunyaan molekul reseptor NMDA. Kemasukan kalsium juga diperhatikan melalui saluran Ca yang bergantung kepada potensi yang diaktifkan oleh kerja reseptor kainat dan glutamat AMPA. Hasil daripada proses ini, kandungan ion kalsium dalam kawasan perimembran zon pascasinaptik meningkat. Isyarat ini terlalu lemah untuk mengubah aktiviti pelbagai enzim yang sensitif kepada ion kalsium, tetapi cukup signifikan untuk mengaktifkan perimembrane phospholipase C, yang substratnya adalah phosphoinositol, dan menyebabkan pengumpulan fosfat inositol dan pengaktifan pelepasan kalsium yang bergantung kepada inositol-3-fosfat daripada retikulum endoplasma.

Oleh itu, pengaktifan reseptor ionotropik bukan sahaja menyebabkan depolarisasi membran dalam zon pascasinaptik, tetapi juga mewujudkan keadaan untuk peningkatan ketara dalam kepekatan kalsium terion. Sementara itu, glutamat mengaktifkan reseptor metabotropik di kawasan sinaptik. Akibatnya, ia menjadi mungkin untuk mengaktifkan protein G yang sepadan "terikat" kepada pelbagai sistem effector. Kinase boleh diaktifkan yang memfosforilasi pelbagai sasaran, termasuk reseptor ionotropik, yang mengubah suai aktiviti struktur saluran pembentukan ini.

Selain itu, reseptor glutamat juga disetempat pada membran presinaptik, yang juga mempunyai peluang untuk berinteraksi dengan glutamat. Reseptor metabotropik kawasan sinaps ini dikaitkan dengan pengaktifan sistem untuk mengeluarkan glutamat dari celah sinaptik, yang berfungsi berdasarkan prinsip pengambilan semula glutamat. Proses ini bergantung kepada aktiviti pam Na, kerana ia adalah pengangkutan aktif sekunder.

Pengaktifan reseptor NMDA yang terdapat pada membran presinaptik juga menyebabkan peningkatan tahap kalsium terion di kawasan presinaptik terminal sinaptik. Pengumpulan ion kalsium menyegerakkan gabungan vesikel sinaptik dengan membran, mempercepatkan pembebasan mediator ke dalam celah sinaptik.

Apabila satu siri impuls rangsangan tiba di sinaps dan jumlah kepekatan ion kalsium bebas secara berterusan dinaikkan, pengaktifan calpain proteinase yang bergantung kepada Ca boleh diperhatikan, yang memecahkan salah satu protein struktur fodrin, yang menutupi reseptor glutamat dan menghalang interaksinya dengan glutamat. Oleh itu, pelepasan mediator ke dalam celah sinaptik semasa pengujaan menyediakan pelbagai kemungkinan, pelaksanaan yang boleh membawa kepada penguatan atau perencatan isyarat, atau kepada penolakannya: sinaps beroperasi pada prinsip multivariate, dan laluan yang direalisasikan pada bila-bila masa bergantung pada pelbagai faktor.

Antara kemungkinan ini ialah penalaan sendiri sinaps untuk penghantaran terbaik isyarat yang telah dikuatkan. Proses ini dipanggil potentiation jangka panjang (LTP). Ia terdiri daripada fakta bahawa dengan rangsangan frekuensi tinggi yang berpanjangan, tindak balas sel saraf kepada impuls masuk diperkuatkan. Fenomena ini adalah salah satu aspek keplastikan, yang berdasarkan memori molekul sel neuron. Tempoh potensiasi jangka panjang disertai dengan peningkatan fosforilasi protein neuron tertentu oleh kinase protein tertentu. Salah satu hasil daripada peningkatan tahap ion kalsium dalam sel ialah pengaktifan enzim yang bergantung kepada Ca (calpain, fosfolipase, kinase protein yang bergantung kepada Ca-calmodulin). Beberapa enzim ini berkaitan dengan pembentukan bentuk aktif oksigen dan nitrogen (NADPH oxidase, NO synthase, dll.). Akibatnya, pengumpulan radikal bebas, yang dianggap sebagai mediator sekunder peraturan metabolisme, boleh didaftarkan dalam neuron yang diaktifkan.

Yang penting, tetapi bukan satu-satunya hasil pengumpulan radikal bebas dalam sel neuron ialah pengaktifan gen tindak balas awal yang dipanggil. Proses ini adalah tindak balas terawal dan paling sementara nukleus sel kepada isyarat radikal bebas; pengaktifan gen ini berlaku dalam masa 5-10 minit dan berterusan selama beberapa jam. Gen ini termasuk kumpulan c-fos, c-jun, c-junB, zif/268, dll. Mereka mengekod beberapa keluarga besar protein pengawal selia transkripsi tertentu.

Pengaktifan gen tindak balas segera berlaku dengan penyertaan faktor nuklear NF-kB, yang mesti menembusi nukleus melalui membran nuklear untuk melaksanakan tindakannya. Penembusannya dihalang oleh fakta bahawa faktor ini, yang merupakan dimer dua protein (p50 dan p65), berada dalam kompleks dengan perencat protein dalam sitoplasma dan tidak dapat menembusi nukleus. Protein perencatan ialah substrat untuk fosforilasi oleh kinase protein tertentu, selepas itu ia berpisah daripada kompleks, yang membuka jalan untuk NF-kB ke dalam nukleus. Kofaktor pengaktifan protein kinase ialah hidrogen peroksida, oleh itu, gelombang radikal bebas, menangkap sel, menyebabkan beberapa proses yang diterangkan di atas, yang membawa kepada pengaktifan gen tindak balas awal. Pengaktifan c-fos juga boleh menyebabkan sintesis neurotropin dan pembentukan neurit dan sinaps baru. Potensi jangka panjang yang disebabkan oleh rangsangan frekuensi tinggi hippocampus mengakibatkan pengaktifan zif/268, mengekod protein pengikat DNA sensitif Zn. Antagonis reseptor NMDA menyekat potensiasi jangka panjang dan pengaktifan zif/268.

Salah satu yang pertama cuba memahami mekanisme analisis maklumat dalam otak dan membangunkan strategi tingkah laku pada tahun 1949 ialah SO Hebb. Beliau mencadangkan bahawa untuk melaksanakan tugas-tugas ini, persatuan berfungsi neuron - rangkaian interneuronal tempatan - harus dibentuk di dalam otak. M. Rosenblatt (1961) memperhalusi dan memperdalam idea-idea ini dengan merumuskan hipotesis "Pembelajaran asas korelasi tanpa pengawasan." Menurut idea yang dibangunkannya, dalam kes menghasilkan satu siri pelepasan, neuron boleh menyegerakkan kerana persatuan sel tertentu (selalunya morfologi jauh antara satu sama lain) melalui penalaan sendiri.

Neurokimia moden mengesahkan kemungkinan penalaan sendiri neuron sedemikian kepada frekuensi biasa, menerangkan kepentingan fungsi siri "pelepasan" rangsangan untuk penciptaan litar interneuronal. Menggunakan analog glutamat dengan label pendarfluor dan dipersenjatai dengan teknologi moden, adalah mungkin untuk menunjukkan bahawa walaupun merangsang satu sinaps, pengujaan boleh merebak ke struktur sinaptik yang agak jauh disebabkan oleh pembentukan gelombang glutamat yang dipanggil. Syarat untuk pembentukan gelombang sedemikian ialah kebolehulangan isyarat dalam mod frekuensi tertentu. Perencatan pengangkut glutamat meningkatkan penglibatan neuron dalam proses penyegerakan.

Sebagai tambahan kepada sistem glutamatergik, yang secara langsung berkaitan dengan proses pembelajaran (hafalan), sistem otak lain turut mengambil bahagian dalam pembentukan ingatan. Adalah diketahui bahawa keupayaan untuk belajar menunjukkan korelasi positif dengan aktiviti choline acetyl transferase dan korelasi negatif dengan enzim yang menghidrolisis mediator ini - acetylcholinesterase. Inhibitor choline acetyltransferase mengganggu proses pembelajaran, dan inhibitor cholinesterase menggalakkan perkembangan refleks pertahanan.

Amina biogenik, norepinephrine dan serotonin, juga mengambil bahagian dalam pembentukan ingatan. Apabila membangunkan refleks terkondisi dengan tetulang negatif (sakit elektrik), sistem noradrenergik diaktifkan, dan dengan tetulang positif (makanan), kadar metabolisme norepinefrin berkurangan. Serotonin, sebaliknya, memudahkan pembangunan kemahiran dalam keadaan pengukuhan positif dan memberi kesan negatif kepada pembentukan reaksi pertahanan. Oleh itu, dalam proses penyatuan ingatan, sistem serotonergik dan norepinefrin adalah sejenis antagonis, dan gangguan yang disebabkan oleh pengumpulan berlebihan serotonin nampaknya boleh dikompensasikan dengan pengaktifan sistem noradrenergik.

Penyertaan dopamin dalam pengawalan proses ingatan mempunyai sifat multifaktorial. Di satu pihak, didapati bahawa ia boleh merangsang perkembangan refleks terkondisi dengan peneguhan negatif. Sebaliknya, ia mengurangkan fosforilasi protein neuron (contohnya, protein B-50) dan mendorong pertukaran fosfoinositida. Ia boleh diandaikan bahawa sistem dopaminergik terlibat dalam penyatuan ingatan.

Neuropeptida yang dikeluarkan dalam sinaps semasa pengujaan juga terlibat dalam proses pembentukan ingatan. Peptida usus vasoaktif meningkatkan pertalian reseptor kolinergik kepada mediator beberapa ribu kali, memudahkan fungsi sistem kolinergik. Hormon vasopressin, yang dikeluarkan dari kelenjar pituitari posterior, disintesis dalam nukleus supraoptik hipotalamus, dipindahkan oleh arus akson ke kelenjar pituitari posterior, di mana ia disimpan dalam vesikel sinaptik, dan dari sana dilepaskan ke dalam darah. Hormon ini, serta hormon adrenokortikotropik pituitari (ACTH), sentiasa berfungsi di dalam otak sebagai pengawal selia proses ingatan. Perlu ditekankan bahawa kesan ini berbeza daripada aktiviti hormon mereka - serpihan sebatian ini, tanpa aktiviti ini, mempunyai kesan yang sama pada proses pembelajaran sebagai molekul keseluruhan.

Perangsang ingatan bukan peptida hampir tidak diketahui. Pengecualian adalah orotate dan piracetam, yang digunakan secara meluas dalam amalan klinikal. Yang terakhir adalah analog kimia asid gamma-aminobutyric dan tergolong dalam kumpulan ubat nootropik yang dipanggil, salah satu kesannya adalah peningkatan aliran darah serebrum.

Kajian tentang peranan orotate dalam mekanisme penyatuan ingatan dikaitkan dengan tipu daya yang menggembirakan minda ahli neurokimia pada separuh kedua abad ke-20. Kisah ini bermula dengan eksperimen J. McConnell tentang membangunkan refleks terkondisi kepada cahaya dalam cacing pipih primitif, planaria. Selepas mencipta refleks yang stabil, dia memotong planaria secara bersilang kepada dua bahagian dan menguji keupayaan untuk mempelajari refleks yang sama pada haiwan yang dijana semula daripada kedua-dua bahagian. Kejutan adalah bahawa bukan sahaja individu yang diperoleh dari bahagian kepala telah meningkatkan keupayaan pembelajaran, tetapi juga mereka yang dijana semula dari ekor belajar lebih cepat daripada individu kawalan. Ia mengambil masa 3 kali lebih singkat untuk mempelajari kedua-duanya berbanding individu yang dijana semula daripada haiwan kawalan. McConnell membuat kesimpulan bahawa tindak balas yang diperoleh dikodkan oleh bahan yang terkumpul di kedua-dua bahagian kepala dan ekor planaria.

Menghasilkan semula keputusan McConnell pada objek lain menghadapi beberapa kesukaran, akibatnya saintis itu diisytiharkan sebagai penipu, dan artikelnya tidak lagi diterima untuk diterbitkan dalam semua jurnal saintifik. Pengarang yang marah mengasaskan jurnalnya sendiri, di mana dia menerbitkan bukan sahaja hasil eksperimen berikutnya, tetapi juga karikatur pengulasnya dan penerangan panjang tentang eksperimen yang dijalankannya sebagai tindak balas kepada komen kritikal. Terima kasih kepada keyakinan McConnell terhadap kebenarannya sendiri, sains moden mempunyai peluang untuk kembali kepada analisis data saintifik asal ini.

Perlu diperhatikan bahawa tisu planarian "terlatih" mengandungi peningkatan kandungan asid orotik, yang merupakan metabolit yang diperlukan untuk sintesis RNA. Keputusan yang diperolehi oleh McConnell boleh ditafsirkan seperti berikut: syarat untuk pembelajaran yang lebih pantas dicipta oleh peningkatan kandungan orotate dalam planarian "terlatih". Apabila mengkaji keupayaan pembelajaran planarian yang dijana semula, kita tidak menghadapi pemindahan ingatan, tetapi pemindahan kemahiran kepada pembentukannya.

Sebaliknya, ternyata apabila penjanaan semula planarian berlaku dengan kehadiran RNase, hanya individu yang diperoleh daripada serpihan kepala menunjukkan peningkatan keupayaan pembelajaran. Eksperimen bebas yang dijalankan pada akhir abad ke-20 oleh G. Ungar memungkinkan untuk mengasingkan dari otak haiwan dengan refleks mengelakkan kegelapan, peptida 15 anggota yang dipanggil scotophobin (pendorong ketakutan kegelapan). Nampaknya, kedua-dua RNA dan beberapa protein tertentu mampu mewujudkan keadaan untuk pelancaran sambungan berfungsi (rangkaian interneuronal) serupa dengan yang telah diaktifkan dalam individu asal.

Pada tahun 2005, sudah 80 tahun sejak kelahiran McConnell, yang eksperimennya meletakkan asas untuk kajian pembawa memori molekul. Pada permulaan abad ke-20 dan ke-21, kaedah genomik dan proteomik baru muncul, penggunaannya memungkinkan untuk mengenal pasti penglibatan serpihan RNA pemindahan molekul rendah dalam proses penyatuan.

Fakta baru memungkinkan untuk mempertimbangkan semula konsep DNA bukan penglibatan dalam mekanisme ingatan jangka panjang. Penemuan polimerase DNA yang bergantung kepada RNA dalam tisu otak dan kehadiran korelasi positif antara aktiviti dan keupayaan pembelajarannya menunjukkan kemungkinan penyertaan DNA dalam proses pembentukan ingatan. Didapati bahawa perkembangan refleks terkondisi makanan secara mendadak mengaktifkan kawasan tertentu (gen yang bertanggungjawab untuk sintesis protein tertentu) DNA dalam neokorteks. Adalah diperhatikan bahawa pengaktifan DNA menjejaskan terutamanya kawasan yang jarang diulang dalam genom dan diperhatikan bukan sahaja dalam nuklear tetapi juga dalam DNA mitokondria, dan pada tahap yang lebih tinggi. Faktor yang menindas ingatan secara serentak menyekat proses sintetik ini.

Beberapa perangsang ingatan (berdasarkan: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Kekhususan tindakan	Perangsang
	Kelas sambungan	Contoh bahan
Ejen yang agak khusus	Peptida pengawalseliaan	Vasopressin dan analognya, dipeptide pEOA, ACTH dan analognya
	Sebatian bukan peptida	Piracetam, gangliosida
	Pengawal selia metabolisme RNA	Orotate, RNA berat molekul rendah
Ejen spektrum luas	Neurostimulator	Phenylalkylamines (phenamine), phenylalkyloidnonimines (sydnocarb)
	Antidepresan	2-(4-metil-1-piperazinyl)-10-metil-3,4-diazaphenoxazine dihydrochloride (azaphen)
	Modulator sistem kolinergik	Cholinomimetics, perencat acetylcholinesterase

Jadual menunjukkan contoh sebatian yang merangsang ingatan.

Ada kemungkinan bahawa kajian penglibatan DNA dalam proses pembentukan ingatan akan memberikan jawapan yang berasas kepada persoalan sama ada terdapat keadaan di mana kemahiran atau tanggapan yang terbentuk boleh diwarisi. Ada kemungkinan bahawa ingatan genetik tentang peristiwa purba yang dialami oleh nenek moyang mendasari beberapa fenomena mental yang belum dapat dijelaskan.

Menurut pendapat yang bijak, walaupun tidak terbukti, penerbangan dalam mimpi yang mengiringi pembentukan akhir otak matang, yang dialami oleh setiap kita pada masa muda kita, mencerminkan sensasi penerbangan yang dialami oleh nenek moyang kita yang jauh pada masa mereka bermalam di atas pokok. Bukan tanpa alasan bahawa penerbangan dalam mimpi tidak pernah berakhir dengan kejatuhan - lagipun, nenek moyang yang jauh yang tidak mempunyai masa untuk mencengkam dahan ketika jatuh, walaupun mereka mengalami sensasi ini sebelum kematian, tidak melahirkan anak...