Analisis sistematik variasi gen MUTYH membantu menilai risiko kanser kolon dengan lebih tepat

Gen diturunkan daripada ibu bapa dan menentukan ciri-ciri seperti warna mata dan ketinggian, serta risiko penyakit tertentu.

Walaupun gen yang berkaitan dengan kanser seperti BRCA1 dan TP53 agak biasa, kebanyakan varian termasuk dalam kategori umum yang dikenali sebagai varian dengan kepentingan klinikal yang tidak pasti.

Pada masa ini, seseorang yang mempunyai sejarah keluarga hanya mempunyai peluang terhad untuk menggunakan data pemeriksaan genetik mereka untuk menentukan risiko mereka untuk kebanyakan penyakit.

Satu kajian baru-baru ini dari makmal Jacob Kitzman di Sekolah Perubatan Universiti Michigan mendedahkan petunjuk baharu tentang risiko yang dikaitkan dengan varian dalam gen berkaitan kanser kolon yang dipanggil MUTYH, yang fungsi normalnya adalah untuk membaiki DNA. Kertas itu diterbitkan dalam The American Journal of Human Genetics.

Varian dalam MUTYH boleh menyebabkan pertumbuhan tidak normal terbentuk di dalam badan, terutamanya di kolon, meningkatkan risiko kanser kolon yang boleh membawa maut.

Varian ini juga agak biasa: sehingga satu dalam setiap 50 orang di Amerika Syarikat membawa varian risiko gen ini.

"Sangat penting untuk mengenal pasti subset orang yang mempunyai faktor risiko keluarga yang diwarisi kerana bagi mereka, pencegahan boleh menyelamatkan nyawa," kata Kitzman, seorang profesor bersekutu genetik manusia.

Tidak semua varian, atau mutasi, adalah sama.

Varian yang tidak masuk akal adalah yang "memecahkan" gen, manakala varian yang sinonim tidak mempunyai kesan dan tidak berbahaya.

Varian missense yang dipanggil berlaku apabila perubahan dalam urutan DNA mengakibatkan protein yang berbeza dibuat.

Untuk mengkaji varian ini, daripada mencipta model sel atau haiwan dengan satu varian pada satu masa dan mengkaji sebarang perubahan fungsi, pasukan menggunakan model bercampur, mencipta semua kemungkinan variasi MUTYH, membentuk perpustakaan sebanyak 10,941 varian.

Mereka kemudian menggunakan pelapor sistem pembaikan DNA untuk mengukur secara sistematik fungsi setiap varian.

"Pada asasnya, kami memasukkan sensor kerosakan oksidatif ke dalam sel yang menyala hijau jika pembaikan berjalan lancar dan tidak menyala hijau jika fungsi pembaikan terjejas, " jelas Kitzman.

Mereka kemudian membahagikan sel kepada dua kategori: berfungsi dan tidak berfungsi.

Menggunakan kaedah ini, mereka dapat mengasingkan dengan jelas varian karut daripada varian sinonim (senyap).

Mereka juga mencirikan beberapa varian missense yang jatuh dalam julat pertengahan dengan kesan terletak pada kesinambungan fungsi.

Mereka mengesahkan lagi kepentingan klinikal mutasi MUTYH ini dengan membandingkannya dengan pangkalan data ClinVar Pusat Maklumat Bioteknologi Kebangsaan (NCBI), yang mengandungi varian yang ditemui melalui ujian genetik dan disemak oleh doktor.

"Ternyata beberapa mutasi dalam MUTYH adalah biasa dalam populasi manusia, dan sifat patogeniknya telah ditangkap dengan sempurna oleh ujian kami, " kata Kitzman.

Sebagai contoh, satu varian dalam julat perantaraan sepadan dengan varian klinikal yang dikenali dengan onset kemudiannya dan bentuk perkembangan polip yang lebih ringan.

Selain memberikan lebih banyak bukti tentang maksud varian yang tidak pasti, Kitzman menyatakan bahawa analisis fungsian seperti ini boleh membantu orang ramai membuat keputusan yang lebih termaklum tentang pencegahan penyakit berdasarkan maklumat genetik mereka.

"Ujian genetik menjadi semakin biasa, dan walaupun kita boleh membaca surat dalam buku, kita tidak tahu bagaimana mengubahnya menjadi perkataan dan ayat dan bagaimana untuk memahami maksud ayat tersebut, " kata Kitzman.

"Kami perlu terus membiayai penyelidikan sains asas untuk merealisasikan faedah sebenar, seperti keupayaan untuk mentafsir risiko kanser daripada keputusan ujian genetik, yang boleh membawa kepada pencegahan menyelamatkan nyawa."