Apabila penting dari mana anda mendapat gen anda: Bagaimana 'asal ibu bapa' mengubah sifat kita

Surat DNA yang sama boleh bertindak secara berbeza bergantung pada sama ada ia datang daripada ibu atau ayah anda. Ini dipanggil kesan induk asal (POE). Contoh klasik ialah pencetakan: dalam beberapa bahagian genom, hanya salinan gen ibu atau bapa yang berfungsi. Satu kajian baru dalam Nature menunjukkan bahawa kesan sedemikian mempunyai kesan yang ketara pada pertumbuhan, metabolisme, dan ciri kompleks lain - dan ia berlaku dalam ratusan ribu orang, walaupun tanpa DNA ibu bapa mereka.

Mengapa ini penting?

Kebanyakan kajian genetik menganggap model mudah: kesan varian hanya bergantung pada bilangan salinan yang anda miliki (0, 1, atau 2) — dan tidak kira dari siapa anda mewarisi salinan tersebut. Tetapi alam semula jadi kadang-kadang memainkan permainan yang lebih halus. Menurut hipotesis evolusi "konflik ibu bapa", alel bapa lebih cenderung untuk "menolak" anak menjadi lebih tinggi dan menggunakan sumber, manakala alel ibu lebih cenderung untuk memuliharanya. Jika ini benar, kita harus melihat kesan bertentangan varian "ibu" dan "bapa" dalam sifat yang berkaitan dengan pertumbuhan dan metabolisme. Sehingga kini, terdapat sedikit data yang meyakinkan tentang pelbagai ciri: biobank mempunyai genotip peserta, tetapi biasanya bukan genotip ibu dan bapa mereka.

Helah Utama: Cara Memahami Dari Mana Alel Berasal Tanpa Genotip Ibu Bapa

Penulis mencadangkan kaedah elegan "ibu bapa pengganti". Pertama, mereka mencantumkan kromosom manusia menjadi dua "reben" haplotaip panjang - secara konvensional bahagian "kiri" dan "kanan" genom. Kemudian mereka mengetahui yang mana antara reben ini paling kerap bertepatan dengan sekumpulan saudara pada garis ibu atau bapa. Untuk ini, mereka menggunakan:

• padanan pada kromosom X pada lelaki dan DNA mitokondria (sentiasa ibu) untuk menandakan "sebelah ibu";
• maklumat tentang perbezaan jantina dalam peta gabungan semula adik-beradik untuk melabel wilayah sebagai ibu atau bapa;
• "berfasa" interchromosomal merentas wilayah yang dikongsi dengan sepupu pertama/kedua dalam biobank.

Dengan cara ini, mereka dapat menentukan asal ibu bapa alel untuk 109,385 peserta UK Biobank - tanpa genotip ibu bapa tunggal. Mereka kemudian mengesahkan penemuan di Estonian Biobank (sehingga 85,050 orang) dan kohort MoBa Norway (42,346 kanak-kanak dengan ibu bapa mereka).

Apa sebenarnya yang anda cari?

Pasukan itu menjalankan dua imbasan genom besar:

1. 59 sifat kompleks (ketinggian, indeks jisim badan, diabetes jenis 2, lipid darah, dsb.) - membandingkan berapa lebih kuat setiap varian jika ia diwarisi daripada ibu berbanding bapa.
2. >14,000 pQTL - pengaruh genetik pada tahap protein darah.

Matlamat: untuk mencari kawasan di mana salinan "ibu" dan "ayah" menghasilkan kesan yang berbeza, malah yang bertentangan.

Keputusan Utama

• Lebih daripada 30 isyarat POE yang teguh ditemui merentas ciri dan protein, dengan perkadaran yang ketara dalam pertumbuhan/IGF-1 dan metabolisme (cth, diabetes jenis 2 dan trigliserida). Di lebih satu pertiga daripada lokus, kesan alel "ibu" dan "bapa" berada dalam arah yang bertentangan, seperti yang diramalkan oleh hipotesis konflik.
• Pengesahan dilakukan dengan mengagumkan: ≈87% daripada persatuan yang diuji telah disahkan dalam kohort bebas.
• Pendekatan tanpa ibu bapa berskala kepada biobank: ia meningkatkan sampel Biobank UK kepada ~109,000 orang dan, apabila digabungkan dengan replikasi, menghasilkan analisis sehingga 236,781 peserta.

Apakah maksud ini dalam amalan?

• Genetik perubatan. Untuk beberapa ciri, ramalan daripada model poligenik boleh dipertingkatkan dengan mengambil kira dari siapa alel itu diwarisi. Bayangkan dua orang dengan varian yang sama, tetapi seorang mendapat "risiko" daripada ibu mereka, seorang lagi daripada bapa mereka. Risiko sebenar mereka mungkin berbeza, terutamanya untuk fenotip metabolik.
• Biologi perkembangan. Dalam data sebenar pada manusia, kita melihat tandatangan "perundingan" evolusi yang telah lama wujud antara strategi ibu bapa: pertumbuhan, tenaga, rizab. Ini bukan sekadar cetakan "buku teks"; sesetengah POE timbul di luar kluster bercetak klasik, yang membayangkan mekanisme tambahan (peraturan dalam keadaan berkhayal, pengaruh persekitaran, didikan ibu bapa).
• Biobank dan epidemiologi. Alat telah muncul untuk mempelajari POE dalam set data besar di mana genotip keluarga tidak tersedia. Ini membuka jalan untuk menilai semula isyarat GWAS yang diketahui dari sudut kesan ibu/bapa.

Penafian Penting

• Walaupun sebahagian daripada POE dijelaskan dengan mencetak, tidak semuanya - saluran persekitaran (penjagaan ibu bapa, faktor intrauterin) juga mungkin. Sukar untuk memisahkannya sepenuhnya walaupun dengan kaedah baru.
• Kesannya, seperti dalam GWAS konvensional, bersaiz kecil: ia adalah sapuan dalam gambaran poligenik, bukan "suis nasib."
• Kaedah ini memerlukan fasa kualiti yang baik dan bilangan saudara yang mencukupi dalam pangkalan data; dalam populasi di mana biobank lebih kecil, "pelabelan" ibu bapa mungkin lebih sukar.

Apa seterusnya?

Integrasikan POE ke dalam risiko poligenik untuk penyakit tertentu (diabetes jenis 2, dislipidemia) dan uji sama ada ini meningkatkan stratifikasi risiko di klinik. 2) Hubungkaitkan lokus POE dengan peta cetakan, metilasi dan ekspresi khusus tisu untuk memahami mekanisme. 3) Lanjutkan pendekatan kepada populasi yang lebih pelbagai di mana corak perkaitan dan frekuensi alel berbeza.

Kesimpulan

Kerja ini menunjukkan dengan meyakinkan bahawa dalam genetik manusia, bukan sahaja set alel yang penting, tetapi juga dari mana asalnya. Untuk beberapa ciri utama, dari ketinggian kepada metabolisme lipid, asal ibu bapa benar-benar mengubah persamaan. Dan kini kami mempunyai cara besar untuk menjelaskan perkara ini — walaupun genotip ibu bapa tidak ditemui di mana-mana.