Apabila Ubat Menyelamat daripada Gigitan: Bagaimana Ubat untuk Penyakit Genetik Menyerang Nyamuk

Berikut ialah idea segar yang mengejutkan untuk memerangi pembawa penyakit "menggigit" - menggunakan... ubat lama. Pasukan dari Sekolah Perubatan Tropika Liverpool telah menunjukkan bahawa nitisinone, ubat yang terkenal untuk merawat gangguan metabolisme tyrosine yang jarang berlaku, boleh membunuh walaupun nyamuk yang tahan racun serangga jika ia hanya hinggap di permukaan yang dirawat. Dan ia berfungsi secara khusus pada wanita yang "cukup makan" - sejurus selepas menghisap darah, apabila mereka paling kerap berehat di dinding rumah. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Parasites and Vectors.

Mengapa ini penting?

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penurunan dalam malaria telah terhenti, sementara denggi dan jangkitan arbovirus lain berkembang pesat. Sebab utamanya ialah rintangan meluas nyamuk terhadap kelas racun serangga biasa (seperti piretroid). Produk dengan mekanisme tindakan yang berbeza diperlukan untuk memintas rintangan ini dan "menghidupkan" keberkesanan jaring dan penyemburan dalaman semula.

Apakah nitisinone dan apakah caranya?

Nitisinone menghalang enzim 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD), satu langkah penting dalam pemecahan asid amino tyrosine. Ini adalah kelemahan untuk serangga yang menghisap darah: selepas menghisap darah yang banyak, aliran tirosin dalam usus mereka meningkat seperti runtuhan salji, dan jika longkang "tersumbat", metabolit toksik terkumpul - serangga itu mati. Sebelum ini, telah ditunjukkan bahawa nitisinone boleh membawa maut kepada arthropod apabila ia sampai kepada mereka dengan darah perumah (pendekatan yang dipanggil endectocidal). Kerja baharu itu telah menunjukkan cara yang lebih praktikal: sudah cukup untuk wanita yang cukup makan untuk menyentuh permukaan yang dirawat dengan kakinya — ubat itu menembusi kutikula dan memulakan senario maut yang sama.

Apakah yang dilakukan oleh saintis?

• Empat perencat HPPD β-triketone (nitisinone, mesotrione, sulcotrene, tembotrione) telah diuji dalam apa yang dipanggil bioassay tarsal (melalui kaki). Hanya nitisinone menunjukkan aktiviti yang boleh dipercayai.
• Nitisinone telah diuji pada tiga genera nyamuk: Anopheles (malaria), Aedes (denggi, zika, chikungunya) dan Culex (filaria lifatik, arbovirus). Kedua-dua garisan makmal "sensitif" dan garisan dengan rintangan berbilang terhadap piretroid, DDT dan karbamat telah dimasukkan. Hasilnya ialah kematian yang sama tinggi di kalangan talian tahan dan tidak tahan.
• Pendedahan diberikan selama sejam selepas menghisap darah - ini mensimulasikan situasi sebenar: seorang wanita yang cukup makan duduk di dinding yang dirawat dengan racun serangga (pada asasnya mensimulasikan penyemburan premis/IRS atau menutup bahagian jaring).

Apakah maksud ini untuk amalan?

• Mekanisme baru. Nitisinone bukan ahli kelas IRAC semasa dan tidak menyasarkan sistem saraf sebaliknya metabolisme darah. Ini mengurangkan risiko rintangan silang dengan racun serangga yang sudah digunakan.
• Bersinergi dengan taktik sebenar. Pertubuhan Kesihatan Sedunia menyatakan bahawa kesan maksimum penyemburan permukaan dalaman dicapai dengan tepat selepas nyamuk telah meminum darah dan duduk untuk "berehat". Nitisinone mencecah "tetingkap kelemahan" ini.
• Siapa yang ia membunuh? Kedua-dua Anopheles, dan Aedes, dan Culex - iaitu, berpotensi satu molekul boleh membantu melawan malaria dan arbovirus sekaligus.

Keselamatan dan kelestarian alam sekitar

Nitisinone telah digunakan pada manusia (termasuk kanak-kanak) selama beberapa dekad untuk merawat penyakit metabolik keturunan; kesan sampingannya kebanyakannya berkaitan dengan pentadbiran sistemik jangka panjang dan paras tirosin darah yang tinggi, senario yang tidak konsisten dengan dos sentuhan pendek dalam kawalan vektor. Dari segi kimia, sebatian itu agak stabil dan tidak merosot dengan cepat semasa penyimpanan atau di lapangan, tambahan untuk program lapangan. Sudah tentu, ini tidak menghapuskan keperluan untuk penilaian risiko alam sekitar penuh dan formulasi untuk aplikasi tertentu.

Nuansa penting

• Ujian sensitiviti WHO standard biasanya menggunakan nyamuk yang tidak diberi makan, yang lebih sensitif terhadap piretroid daripada yang "diberi makan". Penulis menekankan bahawa produk baru perlu dinilai dengan mengambil kira fisiologi selepas menghisap darah, jika tidak, kami memandang rendah dos/keberkesanan sebenar.
• Daripada empat β-triketone yang berkaitan, hanya nitisinone yang berkesan. Ini bermakna "kelas mengikut nama" bukanlah jaminan kesan; nampaknya, sifat fizikal dan kimia tertentu (penembusan melalui kutikula, pengekalan, dll.) adalah kritikal.

Apa seterusnya?

Perumusan dan ujian lapangan: pilih pelarut/mikrokapsul/pengikat yang akan memberikan aktiviti sisa jangka panjang pada dinding dan jerat dalam iklim panas/lembap. 2) Strategi pengurusan rintangan: bergantian dengan kelas lain, gabungan dengan piretroid dan jerat PBO, pemantauan penanda. 3) Laluan kawal selia: nitisinone sudah "dikenali" oleh doktor dan ahli toksikologi, tetapi secara rasmi kawalan vektor memerlukan penilaian berasingan - ini mungkin mempercepatkan, tetapi tidak akan membatalkan keperluan standard.

Kesimpulan

Kajian itu menawarkan "bonus berganda" yang jarang berlaku untuk kawalan vektor: teknik biologi baharu (menghancurkan metabolisme tirosin selepas makan darah) dan kompaun dengan dokumen keselamatan siap sedia. Jika langkah seterusnya - perumusan dan ujian di rumah dan pondok - mengesahkan keputusan makmal, nitisinone boleh menjadi pautan yang hilang kepada jaring dan semburan, sekali lagi nyamuk "mengerikan" yang telah belajar untuk hidup dengan racun serangga kita yang lebih tua.