Sasaran Sel T 'Universal': Cara Membuat Vaksin Tahan Varian Coronavirus Baharu

Para saintis telah menunjukkan bahawa sel T manusia "melihat" set kawasan protein yang sangat terpelihara yang sama dalam betacoronavirus yang berbeza, daripada SARS-CoV-2 kepada "saudara"nya. Kawasan ini membentuk kira-kira 12% daripada keseluruhan set protein virus dan tidak terhad kepada spike. Memasukkan serpihan sedemikian dalam vaksin (bersama-sama atau di luar lonjakan) boleh memberikan perlindungan yang lebih luas dan tahan lebih lama, bukan sahaja terhadap varian SARS-CoV-2 seterusnya, tetapi juga berpotensi terhadap betacoronavirus lain. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Cell.

Mengapa kita memukul siling spike?

Kebanyakan vaksin semasa melatih sistem imun terutamanya kepada protein spike. Ini bagus untuk menghasilkan antibodi peneutralan, tetapi lonjakan mempunyai "kebebasan mutasi" yang tinggi: varian baharu sering mengelak antibodi. Protein dalaman virus berubah dengan lebih perlahan - harga untuk fungsi adalah kestabilan. Sel T bertindak balas dengan baik terhadap serpihan yang stabil: mereka tidak "merebut" virus itu sendiri dari luar, seperti antibodi, tetapi mengenali peptida pendek (epitop) di dalam sel yang dijangkiti dan mengeluarkan sumber jangkitan.

Ideanya mudah: berhenti bermain mengejar dengan lonjakan yang sentiasa berubah dan tambah sasaran seluruh keluarga kepada vaksin yang hampir tidak berkembang.

Apa sebenarnya yang dilakukan oleh pengarang?

Pasukan itu membina peta epitop sel T manusia merentas keseluruhan set protein SARS-CoV-2 dan membandingkannya dengan pemuliharaan evolusi kawasan ini dalam betacoronavirus lain. Mereka kemudiannya menguji kekerapan sel T manusia bertindak balas silang kepada kawasan yang sama dalam "saudara" SARS-CoV-2 dan menilai sejauh mana epitop ini dipersembahkan kepada jenis HLA yang berbeza (iaitu, sama ada ia "secara genetik" sesuai pada orang yang mempunyai variasi molekul HLA yang berbeza yang bertanggungjawab untuk membentangkan epitop kepada sel T).

Keputusan utama ialah satu set yang dipanggil CTER (Kawasan Epitope Sel T Terpelihara): ini adalah 12% proteom SARS-CoV-2 yang sama yang:

• dipelihara dalam betacoronavirus yang berbeza;
• diiktiraf secara meluas oleh sel T manusia;
• memberikan liputan HLA yang lebih baik daripada jika terhad kepada epitop pancang sahaja.

Yang penting, sebahagian besar CTER berada di luar lonjakan: dalam protein nukleokapsid, kompleks replikasi, dan protein dalaman yang lain.

Mengapakah ini hujah yang kukuh untuk "vaksin pan-coronavirus"?

1. Keluasan perlindungan. Sel T yang dilatih pada CTER mengenali serpihan bukan sahaja daripada varian SARS-CoV-2 semasa, tetapi juga daripada betacoronavirus lain, yang bermaksud peluang perlindungan silang meningkat jika "saudara" baharu muncul.

2. Rintangan kepada mutasi. Kawasan konservatif sedikit berubah - virus itu "takut" untuk memecahkan apa yang kritikal untuk kehidupannya. Ini bermakna bahawa pertahanan harus "tua" lebih teruk.

3. Liputan genetik. Pendekatan dengan berbilang epitop daripada protein berbeza meningkatkan kemungkinan bahawa sekurang-kurangnya sebahagian daripadanya akan dibentangkan dengan betul pada orang yang mempunyai jenis HLA yang berbeza di seluruh dunia. Ini adalah titik lemah vaksin spike-mono.

4. Gabungan dengan antibodi. Tiada siapa yang mencadangkan untuk meninggalkan spike: yang optimum ialah reka bentuk hibrid. Lonjakan adalah untuk peneutralan (antibodi), CTER adalah untuk "eselon kedua" (sel T), yang membersihkan sel yang dijangkiti dan menahan perkembangan yang teruk.

Apakah rupa ini dalam vaksin?

• Koktel multiantigen. Bersama-sama dengan spike, sertakan panel epitop CTER daripada protein bukan spike (dalam vaksin RNA - sebagai sisipan tambahan; dalam vaksin peptida/vektor - sebagai kaset epitope).
• pengoptimuman HLA. Pilih satu set serpihan yang merangkumi sebahagian besar varian HLA dalam populasi global.
• Keseimbangan imun. Perhalusi dos dan format untuk menghasilkan antibodi yang kuat dan sel T berkuasa secara serentak (CD4⁺ untuk "orkestrasi" dan CD8⁺ untuk "penyingkiran" fokus).

Apakah ini belum bermakna lagi?

• Ini bukan vaksin siap, tetapi peta sasaran dan prinsip reka bentuk.
• Ujian praklinikal dan ujian klinikal diperlukan untuk menentukan sama ada penambahan CTER sebenarnya akan mengurangkan keterjangkitan/keterukan dan berapa lama kesan ini akan bertahan.
• Adalah penting untuk tidak membebankan sistem imun dengan campuran "berlebihan": kaset terlalu panjang kadang-kadang mengaburkan tindak balas (imunodominan adalah masalah sebenar). Reka bentuk perlu seimbang dengan teliti.

Akibat praktikal dan "bonus"

• Varian-bersambung. Gelombang baharu tidak lagi perlu menunggu "kemas kini lonjakan" - lapisan sel T akan lebih tahan varian di luar kotak.
• Akses global: Disebabkan liputan HLA yang lebih baik, vaksin sedemikian berfungsi dengan lebih sekata merentas rantau dan kumpulan etnik yang berbeza.
• Panjang umur perlindungan. Sel T ingatan selalunya hidup lebih lama daripada antibodi. Ini adalah peluang untuk kurangkan vaksin semula.

Glosari pendek (dalam 4 frasa)

• Sel T ialah "kuasa khas" sistem imun: mereka mencari dan mengeluarkan sel yang dijangkiti menggunakan serpihan pendek protein virus (epitop).
• Epitope ialah peptida pendek (biasanya 8–15 asid amino) yang "dipaparkan" kepada sel T pada permukaan sel bersama-sama dengan molekul HLA.
• HLA ialah "showcase" untuk epitope; orang mempunyai banyak varian (alel) HLA, jadi epitop yang sama ditunjukkan dengan baik pada sesetengah orang dan lebih teruk pada orang lain.
• Urutan terpelihara ialah bahagian protein yang hampir tidak berubah antara strain/spesies virus yang berbeza (mutasi di dalamnya terlalu mahal untuk virus).

Soalan untuk masa hadapan

• Berapa banyak epitop dan yang manakah? Cari "min emas" antara keluasan dan kekuatan tindak balas.
• Format penghantaran: RNA, vektor, platform protein/peptida – di manakah profil tindak balas sel T akan optimum?
• Keselamatan. Hilangkan "mimikri" dengan protein manusia (ini amat penting untuk persembahan MHC).
• Metrik kejayaan: Alihkan fokus ujian: ukur bukan sahaja titer antibodi, tetapi juga panel sel T penuh (sitometri aliran pelbagai warna, ELISpot, ujian berfungsi).

Ringkasan

Kerja ini menyediakan peta yang jelas mengenai sasaran sel T yang "tahan" dan menunjukkan bahawa ia sememangnya diiktiraf secara meluas pada manusia - dan bukan hanya dalam lonjakan. Ini adalah asas yang kukuh untuk vaksin generasi akan datang: menggabungkan lonjakan untuk antibodi dan epitop bukan lonjakan yang dipelihara untuk perlindungan sel T yang kuat. Jika reka bentuk ini disahkan dalam ujian, kami akan lebih dekat dengan vaksin tahan varian dan "seluruh keluarga" (pan-beta).