Astrocytes: Sumber Tersembunyi PTSD

Pesakit dengan gangguan tekanan selepas trauma (PTSD) sering mengalami kesukaran untuk melupakan kenangan traumatik, walaupun lama selepas ancaman itu berhenti. Kegagalan proses ketakutan "kepupusan" ini telah lama membingungkan saintis dan telah menjadi penghalang utama kepada rawatan yang berkesan, terutamanya kerana ubat-ubatan sedia ada yang menyasarkan reseptor serotonin hanya membantu bilangan pesakit yang terhad.

Dalam kajian baharu, penyelidik dari Institut Sains Asas (IBS) dan Universiti Ewha Womans (Korea Selatan) telah menemui mekanisme otak baharu yang mendasari PTSD, serta ubat yang menjanjikan yang boleh menghalang kesannya. Hasilnya diterbitkan dalam jurnal Signal Transduction and Targeted Therapy.

Diketuai oleh Dr. C. Justin Lee dari Pusat Penyelidikan Kognitif dan Sosial IBS dan Profesor Lyoo In Kyoon, pasukan itu menunjukkan bahawa pengeluaran berlebihan GABA (asid gamma-aminobutyric) oleh astrocytes – sel sokongan berbentuk bintang di otak – menjejaskan keupayaan otak untuk menyekat ingatan ketakutan. Defisit ini merupakan ciri utama PTSD, menjelaskan mengapa kenangan traumatik berterusan lama selepas ancaman itu berakhir.

Paling penting, para penyelidik mendapati bahawa KDS2010, ubat yang menembusi penghalang darah-otak dan secara selektif menyekat enzim monoamine oxidase B (MAOB), yang bertanggungjawab untuk pembentukan GABA yang tidak normal, boleh menyekat gejala PTSD pada tikus secara berbalik. Ubat itu telah melepasi ujian klinikal fasa I pada manusia, menjadikannya calon yang kuat untuk terapi PTSD masa depan.

Penemuan utama kajian:

• Kesukaran dalam merawat PTSD adalah berkaitan dengan ketidakberkesanan ubat-ubatan berasaskan serotonin semasa.
• Kajian itu memberi tumpuan kepada korteks prefrontal medial (mPFC), kawasan otak yang terlibat dalam peraturan ketakutan. Pesakit dengan PTSD mempunyai tahap GABA yang tinggi dan aliran darah menurun di kawasan ini.
• Apabila keadaan pesakit bertambah baik, tahap GABA menurun, menunjukkan peranan kritikalnya dalam proses pemulihan.

Untuk mengetahui sumber GABA yang berlebihan, para saintis memeriksa sampel otak manusia postmortem dan menggunakan model tetikus PTSD. Mereka mendapati bahawa GABA dihasilkan bukan oleh neuron, tetapi oleh astrocytes, menggunakan enzim yang dipanggil MAOB. Aktiviti abnormal ini menekan fungsi neuron normal dan menyekat keupayaan otak untuk "melupakan" ketakutan.

Apabila tikus disuntik dengan KDS2010, perencat MAOB yang sangat selektif dan boleh balik dibangunkan di IBS, aktiviti otak kembali normal, tindak balas ketakutan hilang, tahap GABA menurun, aliran darah dalam mPFC dipulihkan, dan ketakutan kepupusan telah dipulihkan.

Oleh itu, MAOB dalam astrocytes telah disahkan sebagai mekanisme patologi utama PTSD, dan perencatannya sebagai pilihan terapeutik yang berdaya maju.

Pendekatan unik: "siaran terbalik"

Biasanya dalam bioperubatan, laluan penyelidikan pergi dari model makmal kepada manusia. Dalam kes ini, saintis menggunakan strategi yang bertentangan:

• Pertama, imbasan otak klinikal pesakit.
• Kemudian - carian untuk sumber selular gangguan.
• Dan akhirnya, pengesahan mekanisme dan ujian dadah pada haiwan.

Pendekatan ini telah memberikan perspektif baharu tentang peranan sel glial, yang sebelum ini dianggap sebagai "pembantu pasif" neuron sahaja.

"Ini adalah kajian pertama untuk mengenal pasti GABA yang berasal dari astrocyte sebagai faktor patologi utama dalam defisit kepupusan ketakutan dalam PTSD," kata Dr Won Woojin, pengarang bersama kertas itu.
"Penemuan kami bukan sahaja mendedahkan mekanisme baru di peringkat astrocyte, tetapi juga menyediakan bukti untuk rawatan berpotensi dengan perencat MAOB."

Pengarah Pusat IBS Dr. Justin Lee menekankan:

"Ini adalah contoh penyelidikan 'terbalik' yang berjaya, di mana pemerhatian klinikal pada pesakit membawa kepada penemuan mekanisme selular.
Dengan mengenal pasti GABA astrocytic sebagai faktor patologi dalam PTSD dan menyasarkannya melalui MAOB, kami membuka paradigma terapeutik yang sama sekali baru - bukan sahaja untuk PTSD, tetapi juga untuk penyakit mental lain, termasuk gangguan panik, kemurungan dan skizofrenia."

Apa seterusnya?

Para saintis merancang untuk terus mengkaji terapi sasaran astrocyte untuk pelbagai gangguan neuropsikiatri. Ubat KDS2010 sudah pun menjalani ujian klinikal fasa II, dan jika keberkesanannya disahkan, ia boleh membawa kepada rawatan baharu untuk PTSD pada pesakit yang tidak bertindak balas terhadap pendekatan tradisional.