Cara HIV-1 memasang bahagiannya: butiran baharu tentang interaksi protein Gag dengan RNA virus

Pasukan saintis antarabangsa dari Universiti Tokushima dan Institut Penyakit Berjangkit Kebangsaan Jepun membentangkan dalam Frontiers in Microbiology tinjauan menyeluruh mengenai mekanisme molekul pembungkusan virus kekurangan imun manusia jenis 1 (HIV-1), di mana interaksi struktur protein Gag dengan RNA genomik (gRNA) memainkan peranan penting.

Apakah yang diketahui tentang pembungkusan HIV-1?

HIV-1 terdiri daripada cangkang luar di mana protein virus tertanam, dan teras pekat dalam yang mengandungi dua salinan RNA genomnya. Protein Gag, "rangka" virus, mengarahkan keseluruhan proses memasang zarah virus baru:

1. Pengikatan membran: Domain N-terminal protein matriks (MA) mengiktiraf lipid membran sel perumah tertentu dan menyetempatkan Gag ke lokasi yang dikehendaki.
2. Pembungkusan gRNA: Domain NC (domain nukleokapsid) Gag secara selektif berinteraksi dengan "elemen ψ" pada RNA virus, memastikan bahawa dua helai gRNA ditangkap.
3. Multimerisasi dan pembentukan perancah: Domain CA (kapsid) menggalakkan pembentukan gelang Gag enam dimensi yang tersusun menjadi "kekisi" muda di bawah membran plasma.
4. Pematangan virion: Selepas pembelahan dari membran, protease virus "memotong" Gag menjadi komponen matang (MA, CA, NC dan p6), yang membawa kepada pembentukan bentuk zarah yang berjangkit.

Data baharu tentang peranan interaksi Gag–gRNA

Kajian itu menyerlahkan beberapa penemuan penting tahun kebelakangan ini:

• Pembungkusan berbeza bentuk RNA yang berbeza. Sebagai tambahan kepada gRNA panjang penuh, virion boleh menangkap sebahagian transkrip subgenomik, tetapi ia adalah RNA bertali dua panjang penuh dengan tapak ψ yang memastikan pembentukan zarah lengkap.
• Peraturan bilangan pakej. Bilangan monomer Gag setiap pembentukan vesikel diselaraskan rapat dengan kehadiran gRNA: ketiadaannya membawa kepada pembentukan protein struktur "kosong" yang tidak direalisasikan.
• Interaksi merentas domain. Sambungan antara domain NC dan CA bertindih dengan proses pembungkusan RNA dan pemasangan kapsid: mutasi yang sedikit dalam NC membawa kepada struktur yang tidak matang yang tidak dapat menjangkiti sel baru.

Kaedah dan bukti

Penulis menggabungkan data daripada mikroskop cryo-elektron, analisis biofizikal interaksi protein-RNA, dan eksperimen selular dengan versi mutan Gag. Pendekatan ini membolehkan:

• Visualisasikan perubahan konformasi Gag apabila pengikatan gRNA.
• Untuk mengukur bagaimana unsur ψ berbeza mempengaruhi kestabilan kompleks Gag-RNA.
• Tunjukkan penurunan dalam hasil virion berjangkit apabila hubungan utama terganggu, mengesahkan keperluan mereka.

Perspektif terapeutik

Memahami "kunci dan kunci" molekul Gag-gRNA yang tepat membuka sempadan baharu dalam terapi antiretroviral:

• Cari antagonis molekul kecil. Dadah yang menghalang pengikatan domain NC kepada unsur ψ boleh menghentikan pembungkusan virus dalam jejaknya.
• Pembangunan perencat peptida. Serpihan sintetik yang meniru tapak ψ dapat "memintas" Gag sebelum bersentuhan dengan gRNA sebenar.
• Pendekatan gabungan. Gabungan perencat protease klasik dan ubat "pembungkusan" boleh memberikan kesan sinergistik, mengurangkan kemungkinan pembentukan strain tahan.

Kesimpulan

Kertas kerja ini memajukan pemahaman kita tentang peringkat akhir kitaran hayat HIV-1, menyediakan asas bukti untuk campur tangan inovatif. Langkah demi langkah, saintis semakin hampir untuk menukar pembungkusan RNA virus daripada kekuatan kepada kelemahan, yang boleh menjadi pelengkap penting kepada strategi antiretroviral sedia ada.