Glioma dalam silangan flavonoid: mekanisme tindakan dan bentuk penghantaran pintar

Glioma ialah tumor yang paling biasa pada sistem saraf pusat, dan glioblastoma kekal sebagai wajah paling agresif mereka. Walaupun dengan pembedahan, terapi sinaran dan temozolomide, prognosis bagi kebanyakan pesakit adalah suram. Berlatarbelakangkan ini, idea-idea tidak konvensional sedang digunakan - daripada vektor virus kepada... polifenol makanan. Kajian baharu dalam Nutrients telah mengumpulkan data mengenai tiga "bintang" flavonoid tumbuhan - luteolin, quercetin dan apigenin - dan kesan antitumornya dalam model sel dan haiwan glioma, dan pada masa yang sama telah merungkai halangan utama: bagaimana untuk menghantar molekul ini melalui penghalang darah-otak yang cukup lama untuk digunakan dalam darah (BBB).

Ringkasnya: ketiga-tiga sebatian boleh menghentikan pembahagian sel glioma, mencetuskan apoptosis, mengganggu pembentukan saluran dan penghijrahan tumor - tetapi bioavailabiliti rendah, metabolisme cepat, dan mereka melalui BBB dengan teruk. Oleh itu, kemajuan utama sekarang adalah dalam bentuk penghantaran pintar (nanoliposom, mikeles, "bilosom", nanopartikel PLGA dan juga sistem gel intranasal).

Latar belakang

Glioma ialah tumor CNS primer yang paling biasa, dan glioblastoma kekal sebagai varian yang paling agresif: walaupun dengan pembedahan, radioterapi dan temozolomide, prognosis selalunya tidak menguntungkan. Ini mendorong pencarian pendekatan adjuvant dan gabungan yang boleh menyerang percambahan tumor, pencerobohan, angiogenesis dan rintangan dadah secara serentak. Dengan latar belakang ini, terdapat minat yang semakin meningkat dalam polifenol diet - molekul dengan tindakan berbilang sasaran (peraturan PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glikolisis, EMT, angiogenesis), antaranya flavonoid luteolin, kuersetin dan apigenin menonjol. Dalam model glioma praklinikal, ia menghalang pertumbuhan dan penghijrahan sel, mencetuskan apoptosis dan meningkatkan kepekaan terhadap radiasi/kemoterapi.

Walau bagaimanapun, sebab utama calon "semula jadi" belum sampai ke klinik adalah farmakokinetik dan halangan penghantaran. Luteolin, quercetin, dan apigenin dicirikan oleh keterlarutan yang rendah dan konjugasi cepat, dan mereka melepasi dengan teruk melalui penghalang darah-otak; Kepekatan "plat" jelas tidak mencukupi untuk kesan terapeutik. Oleh itu, tumpuan penyelidikan adalah pada pembawa pintar (nanoliposom, misel polimer, nanopartikel PLGA, "bilosom", gel intranasal) yang meningkatkan bioavailabiliti, memanjangkan peredaran dan meningkatkan penembusan tumor, serta menguji sinergi dengan terapi sinaran dan temozolomide untuk rejimen penjimatan dos. Jurang terjemahan inilah - antara biologi yang meyakinkan dan penyampaian kepada sasaran - yang cuba ditutup oleh kesusasteraan moden.

Akhirnya, cabaran saintifik adalah untuk mengesahkan dalam model praklinikal piawai bahawa bentuk nano flavonoid mencapai kepekatan berkesan dalam tisu tumor dan meningkatkan hasil "keras" (isipadu, Ki-67, angiogenesis, kelangsungan hidup), mengenal pasti biomarker tindak balas (termasuk tandatangan mikroRNA dan kesan metabolik), dan kemudian memindahkan calon terbaik ke ujian klinikal awal sebagai pembantu kepada piawaian semasa.

Siapa siapa dan bagaimana ia berfungsi

• Luteolin (pasli, saderi, thyme, pudina): dalam model glioma, ia merendahkan laluan PI3K/AKT/mTOR, meningkatkan tekanan ROS dan kebolehtelapan mitokondria, mengaktifkan caspases 3/8/12, mengalihkan keseimbangan mediator lipid ke arah ceramide (isyarat anti-tumor), dan menurunkan S1P. Terdapat bukti kesan pada mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) dan pengawal selia Musashi protein pengikat RNA, yang secara tidak langsung mengurangkan pencerobohan dan rintangan dadah. Pada tikus, xenograf GBM mengecut tanpa penurunan berat badan atau hepatotoksisiti.
• Quercetin (bawang, epal, beri, kubis): sebagai tambahan kepada kesan antiproliferatif, bersinergi dengan kemoterapi klasik (dalam beberapa model - dengan cisplatin; dalam glioma - dengan temozolomide, ia mengurangkan ketoksikan kepada berat badan). Dalam xenograf, ia mengurangkan jumlah tumor, Ki-67, menghalang EMT (N-cadherin, vimentin, β-catenin, ZEB1 jatuh; E-cadherin berkembang), dan nanoform dengan quercetin mengganggu neoangiogenesis melalui VEGFR2.
• Apigenin (chamomile, pasli, saderi, thyme): menghalang penghijrahan dan mencetuskan apoptosis dalam sel; dalam model hidup, kesannya kurang stabil. Dalam satu kajian, hanya tindak balas sederhana diperolehi terhadap glioma C6; dalam yang lain, apigenin bertindak sebagai radiosensitizer - ia menindas glikolisis (HK, PFK, PK, LDH), mengurangkan GLUT1/3 dan PKM2, dan dengan itu menjadikan sel lebih sensitif kepada penyinaran 8 Gy.

Hampir semua molekul ini mengalami masalah yang sama: keterlarutan yang lemah, bioavailabiliti oral yang rendah, konjugasi cepat dalam hati, dan penembusan yang lemah pada penghalang darah-otak. Jadi penyelidik beralih kepada teknologi penyampaian - dan ini nampaknya berkesan.

Bagaimana mereka "diserahkan" kepada sasaran

• Nanoliposom dan misel polimer (termasuk MPEG-PCL): menstabilkan molekul, memperbaiki profil pengedaran, meningkatkan penyerapan oleh sel glioma.
• Bilosom dan sistem bersalut kitosan untuk laluan intranasal: meningkatkan kecairan/masa pengekalan membran dalam rongga hidung dan meningkatkan akses kepada CNS, memintas beberapa halangan.
• Nanopartikel PLGA, "magnetoliposomes", konjugat albumin/lactoferrin, dsb.: meningkatkan pengangkutan merentasi BBB dan pengumpulan dalam tumor; platform individu secara khusus membawa quercetin + perencat metabolik (3-BP), yang mengurangkan angiogenesis dan jumlah tumor pada tikus.

Untuk bersikap adil, ini semua masih praklinikal. Tiada satu pun daripada sebatian itu yang belum berjaya membuat ujian rawak pada pesakit dengan glioma, dan perbandingan kajian haiwan dihadkan oleh reka bentuk, dos dan tempoh yang berbeza. Tetapi terdapat beberapa petunjuk tentang apa yang harus digabungkan.

Apa yang boleh meningkatkan kesan pada masa hadapan

• Gabungan dengan radioterapi (apigenin sebagai radiosensitizer) dan dengan temozolomide/sitostatik lain (quercetin/luteolin) adalah idea untuk menguji rejimen penjimatan dos.
• Pemprofilan mikroRNA: luteolin/apigenin berkemungkinan mengubah 'rangkaian' peraturan gen tumor; omnik sistematik boleh mencadangkan sasaran dan biomarker tindak balas.
• Pemodelan PK/PD: akan membantu memilih rejimen dos dan "tetingkap" untuk mengekalkan kepekatan terapeutik dalam tisu tumor dengan risiko yang minimum.
• Penyeragaman model: hari ini, kepelbagaian kaedah menyukarkan untuk membandingkan kesan antara kajian; protokol dengan titik akhir seragam (isipadu, Ki-67, ketumpatan vaskular, survival) diperlukan.

Akhirnya, kesimpulan "duniawi" yang penting: minum teh chamomile atau makan lebih banyak pasli, sudah tentu, baik, tetapi bukan terapi glioma. Kepekatan yang berkesan dalam eksperimen tidak dapat dibandingkan dengan yang disediakan oleh diet biasa, dan pendekatan suplemen diet mempunyai kedua-dua risiko dan ilusi. Jika molekul ini mempunyai masa depan klinikal, maka dalam bentuk nano dan dalam rejimen gabungan, dan bukan sebagai "ubat semulajadi" bebas.

Ringkasan

Luteolin, quercetin dan apigenin menunjukkan aktiviti anti-glioma yang meyakinkan dalam talian sel dan haiwan, tetapi laluan mereka ke klinik dihadkan oleh farmakokinetik dan BBB. Senjata itu sudah termasuk penyelesaian teknologi untuk penghantaran dan kombinasi logik dengan radioterapi/kemoterapi; langkah seterusnya ialah ujian praklinikal dan klinikal yang direka dengan baik dengan biomarker tindak balas.

Sumber: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., et al. Polifenol Pemakanan: Luteolin, Quercetin, dan Apigenin sebagai Agen Terapeutik Berpotensi dalam Rawatan Glioma. Nutrien. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202