Kajian berkembar mendedahkan kejayaan awal dalam pembangunan vaksin HIV mRNA

Usaha untuk mencipta vaksin HIV telah diperlahankan oleh kesukaran dalam menyasarkan antibodi peneutralan ke tapak yang betul pada pelbagai varian HIV. Antibodi peneutralan ialah protein yang dihasilkan oleh sistem imun yang mengikat virus, bakteria atau patogen lain dan menyekat aktivitinya.

Kebanyakan pendekatan semasa bergantung pada trimer protein larut glikoprotein sampul HIV-1 (Env), struktur yang terdapat pada permukaan virus yang penting untuk melekat dan memasuki sel perumah. Usaha ini tertumpu pada mencipta trimer Env yang stabil dan kelihatan semula jadi yang meniru lonjakan fungsi virus, berfungsi sebagai sasaran latihan untuk meneutralkan antibodi yang berpotensi menyasarkan kawasan terpelihara yang biasa kepada pelbagai variasi HIV.

Beberapa halangan kompleks molekul telah menghalang vaksin ini daripada berfungsi seperti yang dimaksudkan. Walaupun trimer asli mendorong pengeluaran antibodi, ia tidak meneutralkan, dan ia cenderung menyasarkan bahagian asas trimer Env yang tidak menyekat fungsi lampiran dan kemasukan.

Dua kajian baharu yang diterbitkan dalam jurnal Science Translational Medicine membentangkan hasil daripada percubaan vaksin mRNA terhadap HIV.

Satu pasukan saintis dari Institut Scripps telah membangunkan vaksin HIV berkod mRNA yang mengarahkan tindak balas imun dari tapak bukan sasaran dan memfokuskan pada tapak lampiran dan kemasukan.

Dalam kajian itu, "Vaksinasi dengan Pemangkas Sampul HIV Terikat Membran yang Dikodkan mRNA Mendorong Antibodi Meneutralkan dalam Model Haiwan," penyelidik menjana dan membandingkan versi trimer HIV Env (BG505 MD39.3) yang telah dihantar mRNA (BG505 MD39.3) dalam bentuk larut dan terikat membran untuk menilai keupayaan mereka untuk mengarahkan sasaran imun.

Dalam versi larut, sel diarahkan untuk mensintesis trimer HIV Env, yang dilepaskan ke dalam ruang ekstraselular selepas terjemahan. Protein ini tidak berlabuh pada membran sel dan terapung dengan bebas.

Dalam versi terikat membran, sel mensintesis trimer HIV Env yang dilekatkan pada permukaan sel melalui domain transmembran.

Keputusan menunjukkan bahawa trimer sampul HIV yang terikat membran menimbulkan antibodi peneutral dalam arnab dan primata (kera rhesus), lebih baik daripada versi larut antigen yang sama.

Ujian tindak balas sel T mendedahkan tindak balas sel T CD4+ yang mantap dalam kedua-dua kumpulan vaksin mRNA. Tindak balas sel CD8+ T dikesan dalam kebanyakan haiwan yang menerima vaksin mRNA terikat membran dan hampir tidak hadir dalam kumpulan versi larut, dan pengikatan sel B memori di luar sasaran adalah kurang kerap. Sampel sumsum tulang yang diambil hampir satu tahun selepas imunisasi menunjukkan sel plasma khusus Env yang berterusan.

Percubaan klinikal yang dijalankan oleh Pusat Kanser Fred Hutchinson telah menunjukkan buat kali pertama pada manusia bahawa vaksin HIV mRNA boleh mendorong antibodi peneutralan. Keputusan menunjukkan bahawa trimer sampul surat HIV terikat membran yang dikodkan mRNA menimbulkan tindak balas antibodi yang meneutralkan dalam majoriti peserta.

Dalam percubaan klinikal fasa I, "Vaksinasi dengan Pemangkas Sampul HIV Terikat Membran Berkod mRNA Menginduksi Antibodi Peneutral Tahap Kedua," penyelidik membangunkan tiga binaan vaksin pengekodan trimer HIV Env yang stabil dalam bentuk larut atau terikat membran. Versi ketiga termasuk mutasi yang mengganggu pengikatan CD4 untuk mengurangkan perubahan konformasi yang tidak diingini dalam trimer.

Kajian itu melibatkan 108 orang dewasa HIV-negatif berumur 18 hingga 55 tahun di 10 tapak di Amerika Syarikat. Mereka menerima tiga dos satu daripada enam rejimen vaksin. Tiga imunisasi dengan trimer terikat membran menimbulkan antibodi peneutralan dalam 80% peserta. Tindak balas muncul selepas dos kedua dan meningkat selepas dos ketiga.

Antibodi pengepala dalam serum kekal dapat dikesan enam bulan selepas vaksinasi terakhir. Pengikatan antibodi kepada epitop bukan sasaran adalah lebih tinggi dalam kumpulan ini, dan kekerapan sel memori B yang mengikat pada bahagian peneutralan trimer Env yang bertanggungjawab untuk fungsi lampiran dan kemasukan adalah lebih tinggi.

Amaran keselamatan telah dikenal pasti: 6.5% peserta mengalami urtikaria kronik ringan hingga sederhana. Semua versi vaksin dikaitkan dengan peristiwa ini. Kebanyakan gejala diselesaikan atau bertambah baik dengan antihistamin, tetapi dua peserta mempunyai gejala yang berterusan selama lebih daripada 32 bulan. Satu kes urtikaria yang teruk memerlukan kemasukan ke hospital jangka pendek.

Penulis menyimpulkan bahawa vaksin mRNA yang mengekod trimer HIV terikat membran adalah berkesan dalam menimbulkan antibodi peneutral tahap kedua (tahan HIV), tindak balas memori sel B yang tahan lama, dan aktiviti sel T CD4+.

Walaupun antibodi yang dijana kekal sebahagian besarnya spesifik terikan, hasil kedua-dua penerbitan ini mewakili langkah penting dalam pembangunan vaksin HIV menggunakan teknologi mRNA. Kajian lanjut untuk meningkatkan aktiviti peneutralan akan diperlukan untuk mencapai perlindungan yang luas terhadap HIV.