Kajian mengaitkan protein yang dirembeskan oleh saluran darah kepada kanser yang tahan dadah

Kanser adalah salah satu punca utama kematian di seluruh dunia. Salah satu sebab utama mengapa kanser adalah penyakit yang membawa maut adalah keupayaan sel kanser untuk menjadi tahan terhadap ubat.

Selepas beberapa dekad penyelidikan perubatan, saintis telah memahami bahawa tumor malignan selalunya mengandungi populasi sel khas yang dipanggil sel stem kanser (CSC). Seperti sel stem biasa, CSC boleh mereplikasi sendiri dan membezakan kepada jenis sel yang berbeza dalam tumor, memainkan peranan penting bukan sahaja dalam pertumbuhan tumor dan metastasis tetapi juga dalam pembangunan rintangan dadah.

Malangnya, membangunkan terapi yang menyasarkan CSC secara langsung telah terbukti mencabar memandangkan keupayaan mereka untuk menyesuaikan diri dan mengisi semula. Oleh itu, sesetengah penyelidik telah mengalihkan perhatian mereka kepada saluran darah dalam tisu tumor.

Sejak beberapa tahun kebelakangan ini, saintis telah menemui bahawa subpopulasi tertentu sel endothelial (sel yang melapisi saluran darah) merembeskan faktor angiocrine yang mengawal percambahan dan kematangan sel stem. Memahami sel mana yang menghasilkan faktor ini dan apakah fungsinya dalam persekitaran mikro tumor, seterusnya, boleh membawa kepada perkembangan terapi kanser baharu.

Dengan latar belakang ini, pasukan penyelidik dari Jepun, termasuk Profesor Hiroyasu Kidoya dan Dr. Yumiko Hayashi dari Jabatan Biologi Vaskular Integratif, Fakulti Sains Kesihatan, Universiti Fukui, menjalankan kajian tentang protein 1 (Sfrp1) yang berkaitan dengan frizzled yang dirembeskan, faktor angiocrine, untuk menjelaskan peranannya dalam tisu tumor.

Keputusan mereka diterbitkan dalam talian dalam jurnal In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"Walaupun saluran darah biasanya dianggap hanya sebagai laluan untuk oksigen dan nutrien, kajian kami memberi tumpuan kepada fungsi saluran darah yang sama sekali berbeza, iaitu pengeluaran faktor angiocrine. Kami menjalankan kajian ini dengan idea bahawa faktor angiocrine juga mungkin terlibat dalam perkembangan tumor dan berusaha untuk mengetahui sama ada Sfrp1 menjejaskan penyelenggaraan CSC dan tisu tumor secara umum, "jelas Profesor Kidoya.

Untuk menjelaskan soalan-soalan ini, para penyelidik mencipta tikus kalah mati Sfrp1 (Sfrp1-KO) menggunakan pengeditan gen CRISPR-Cas9. Mereka kemudiannya memindahkan tumor karsinoma paru-paru ke dalam Sfrp1-KO dan tikus jenis liar dan memerhatikan kesan Sfrp1 (atau kekurangannya) menggunakan teknik standard seperti pewarnaan imunohistokimia, sitometri aliran, dan analisis ekspresi genetik kuantitatif.

Eksperimen awal menunjukkan bahawa Sfrp1 dihasilkan oleh subset kecil sel endothelial vaskular dalam tisu tumor dan kehadirannya penting untuk pertumbuhan tumor. Pertumbuhan tumor telah ditindas dalam tikus Sfrp1-KO, dan sel tumor yang dipindahkan yang mengekspresikan Sfrp1 secara berlebihan mengakibatkan pertumbuhan tumor yang lebih cepat.

Menariknya, para penyelidik mendapati bahawa tumor yang kekurangan Sfrp1 tidak dapat menyokong populasi CSC yang ketara pada peringkat akhir pertumbuhan tumor, walaupun tumor ini mempunyai peratusan awal CSC yang lebih tinggi. Penemuan ini amat penting kerana ia menunjukkan salah satu peranan biologi Sfrp1 dalam persekitaran mikro tumor dan penglibatannya dalam patologi kanser.

"Sesetengah CSC dalam tisu tumor berada dalam keadaan penangkapan percambahan sel, dan kehadirannya menggalakkan pertumbuhan tumor dan penentangan terhadap ubat antikanser," jelas Profesor Kidoya. "Keputusan kami menunjukkan bahawa Sfrp1 boleh mengawal pembiakan diri CSC dan pertumbuhan malignan sementara, serta mengekalkan dorman."

Keputusan lanjut menunjukkan bahawa Sfrp1 tidak menjejaskan struktur saluran darah dalam tumor, menunjukkan bahawa kesan yang diperhatikan pada pertumbuhan tumor tidak berkaitan dengan vaskular. Sebaliknya, analisis ekspresi genetik mendedahkan bahawa Sfrp1 menggalakkan penyelenggaraan CSC dengan memodulasi laluan isyarat Wnt yang dipelihara dengan baik (laluan yang dipelihara secara evolusi yang mengawal aspek penting penentuan nasib sel, penghijrahan sel, dan organogenesis semasa perkembangan embrio).

Secara keseluruhannya, pengetahuan baharu yang disediakan oleh kajian ini mungkin membuka jalan kepada pembangunan terapi kanser baharu yang menyasarkan mekanisme yang membantu mengekalkan CSC.

"Mensasarkan sel endothelial vaskular khusus yang terlibat dalam pengeluaran faktor angiocrine boleh membantu mengganggu niche CSC, berfungsi sebagai pendekatan yang berpotensi untuk menghalang pertumbuhan tumor dengan kesan sampingan yang minimum," kata Profesor Kidoya.

"Saya percaya ini boleh membawa kepada pembangunan rawatan untuk pesakit kanser yang sukar dirawat yang tumornya tahan terhadap ubat anti-kanser, serta terapeutik untuk menyekat kanser berulang dan metastasis."

Penyelidikan lanjut berdasarkan penemuan ini akan menjadi batu loncatan kepada rawatan berkesan untuk kanser tahan dadah.