Kajian mendedahkan laluan biologi yang dikaitkan menyebabkan keradangan kulit dalam psoriasis

Satu kajian baru telah mengenal pasti laluan biologi - satu set tindak balas yang berkaitan dalam badan - yang membawa kepada keradangan yang dilihat dalam psoriasis keadaan kulit. Penulis kajian mengatakan penemuan itu boleh membawa kepada rawatan yang lebih baik untuk semua keadaan kulit radang, termasuk dermatitis atopik dan alahan, serta sejenis bisul yang dipanggil hidradenitis suppurativa.

Keradangan adalah tindak balas semula jadi badan terhadap kerengsaan dan jangkitan, tetapi jika dibiarkan ia boleh menyebabkan lesi kemerahan, bersisik, gatal yang menjadi ciri keadaan kulit ini.

Penyelidik utama di NYU Langone Health telah menemui bahawa laluan interleukin-17 (IL-17), yang aktivitinya disekat oleh ubat anti-radang sedia ada, mengaktifkan protein yang dipanggil hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1-alpha) dalam psoriasis. Para penyelidik mengatakan IL-17 telah lama diketahui aktif dalam keradangan, tetapi peranan HIF-1-alpha tidak jelas sehingga kini.

Pasukan itu juga mendapati bahawa HIF-1alpha membenarkan sel-sel kulit radang untuk memecahkan gula dengan lebih aktif untuk tenaga, mengekalkannya dimetabolismekan dan menghasilkan produk sampingan yang dipanggil laktat. Apabila sel T radang mengambil laktat, ia mencetuskan pengeluaran IL-17, meningkatkan keradangan.

Keputusan menunjukkan bahawa dalam sampel kulit daripada orang yang mempunyai psoriasis, ukuran aktiviti gen di sekitar IL-17 dan HIF-1alpha adalah serupa, menunjukkan bahawa kedua-dua faktor itu dikaitkan. Eksperimen pada tikus yang telah didorong untuk membangunkan psoriasis menunjukkan bahawa rawatan seterusnya dengan ubat eksperimen yang menyekat tindakan HIF-1alpha, dipanggil BAY-87-2243, menyelesaikan lesi kulit radang.

Selain itu, sampel kulit daripada 10 pesakit yang berjaya dirawat dengan etanercept ubat anti-radang menunjukkan penurunan aktiviti kedua-dua IL-17 dan HIF-1alpha, menunjukkan bahawa menyekat IL-17 juga menyekat HIF-1alpha.

"Penemuan kami menunjukkan bahawa pengaktifan HIF-1alpha adalah pemacu utama disfungsi metabolik yang dilihat dalam psoriasis, dan tindakannya dicetuskan oleh IL-17, satu lagi molekul isyarat keradangan utama, " kata pengarang utama kajian Shruti Naik, PhD, seorang profesor bersekutu di Sekolah Perubatan NYU Grossman, Jabatan Patologi dan Perubatan, dan Jabatan Ronald O. Perelman.

Eksperimen tambahan telah dilakukan pada sampel kulit daripada lima pesakit psoriasis yang kulitnya sihat dan meradang dirawat secara berasingan dengan sama ada BAY-87-2243 atau gabungan ubat topikal sedia ada (calcipotriene dan betamethasone dipropionate).

Para penyelidik kemudian membandingkan perbezaan dalam aktiviti gen keradangan sebagai ukuran impak dan mendapati bahawa perencat HIF-1alpha mempunyai kesan yang lebih besar daripada rawatan topikal sedia ada. Khususnya, sampel kulit yang bertindak balas terhadap terapi HIF-1alpha mempunyai 2,698 gen yang dinyatakan secara berbeza, manakala sampel yang dirawat dengan terapi standard mempunyai 147 gen yang dinyatakan secara berbeza.

Analisis genetik sampel kulit daripada 24 pesakit psoriasis lain yang dirawat dengan ubat penyekat IL-17A secukinumab hanya menunjukkan penurunan, bukan peningkatan, dalam aktiviti gen berkaitan HIF-1alpha, berbanding dengan aktiviti gen HIF-1alpha dalam sembilan pesakit sihat tanpa psoriasis. Para penyelidik percaya ini menunjukkan bahawa menyekat tindakan HIF-1alpha bergantung pada menyekat IL-17.

Eksperimen tambahan pada tikus menunjukkan bahawa menyekat pengambilan gula (glukosa) dalam kulit memperlahankan pertumbuhan penyakit psoriatik dengan mengehadkan metabolisme glukosa, atau glikolisis. Bilangan sel T radang dan tahap IL-17 telah dikurangkan. Tahap laktat, hasil sampingan utama glikolisis, juga didapati berkurangan dalam kultur sel kulit psoriatik selepas terdedah kepada ubat perencatan glikolisis 2-DG.

Menyasarkan pengeluaran laktat secara langsung dalam tikus psoriatik menggunakan krim kulit yang mengandungi laktat dehidrogenase, yang memecahkan laktat, juga memperlahankan perkembangan penyakit pada kulit, dengan pengurangan sel T delta gamma radang dan penurunan aktiviti IL-17. Sel T delta gamma telah ditunjukkan untuk mengambil laktat dan menggunakannya untuk menghasilkan IL-17.

"Penemuan kami mencadangkan bahawa menyekat tindakan HIF-1alpha atau sokongan metabolik glikolitiknya mungkin merupakan terapi yang berkesan untuk membendung keradangan," tambah Naik, yang juga pengarah bersekutu Judith dan Stuart Colton Centre for Autoimmunity di NYU Langone.

"Bukti penurunan tindakan HIF-1alpha, atau penindasan, juga boleh berfungsi sebagai biomarker, atau tandatangan molekul, bahawa terapi anti-radang lain berfungsi, " kata Dr Jose W. Sher, pengarang bersama kajian dan penolong profesor perubatan di NYU Grossman School of Medicine.

Sher, yang juga pengarah Pusat Psoriatic Arthritis dan Judith and Stuart Colton Centre for Autoimmunity di NYU Langone, berkata pasukan itu merancang untuk membangunkan ubat eksperimen yang boleh menyekat tindakan HIF-1alpha dan laktat dalam kulit "untuk menamatkan kitaran ganas keradangan yang didorong oleh IL-17 dalam penyakit kulit. Kajian kami kemungkinan meluaskan kemungkinan terapeutik."

Naik menekankan bahawa walaupun banyak terapi psoriasis yang tersedia, termasuk steroid dan ubat imunosupresif, mengurangkan keradangan dan gejala, mereka tidak menyembuhkan penyakit itu. Beliau berkata lebih banyak eksperimen diperlukan untuk menjelaskan ubat eksperimen yang paling berkesan untuk menghalang HIF-1alpha sebelum ujian klinikal boleh dimulakan. Naik dan pengarang bersama kajian utama Ipsita Subudhi dan Piotr Konieczny telah memfailkan permohonan paten (nombor permohonan AS 63/540,794) untuk terapi untuk penyakit kulit radang berdasarkan kerja mereka untuk menghalang HIF-1alpha.

Dianggarkan lebih daripada 8 juta rakyat Amerika dan 125 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit psoriatik. Keadaan ini memberi kesan kepada lelaki dan wanita secara sama rata.

Hasilnya diterbitkan dalam jurnal Immunity.