Kajian menjelaskan mengapa asma, serangan jantung dan keadaan lain sering berlaku pada waktu awal pagi

Penyelidik di makmal Profesor Gad Asher di Institut Sains Weizmann telah membuat penemuan besar: komponen utama irama sirkadian, protein yang dipanggil BMAL1, mengawal tindak balas badan terhadap kekurangan oksigen. Penemuan, yang diterbitkan dalam Metabolisme Sel, membantu menjelaskan mengapa banyak keadaan kekurangan oksigen bergantung pada masa.

Peranan irama sirkadian dan kekurangan oksigen

Irama sirkadian ialah mekanisme molekul dalaman 24 jam yang mengawal proses dalam setiap sel badan. Protein BMAL1, yang dikenali sebagai "jam" sel berinteraksi dengan protein utama lain, HIF-1α, yang diaktifkan apabila oksigen kekurangan.

• HIF-1α: Dengan paras oksigen yang normal, protein ini cepat dimusnahkan. Walau bagaimanapun, dengan kekurangannya, HIF-1α menstabilkan, mengumpul dan mengaktifkan gen yang membantu menyesuaikan diri dengan hipoksia.
• BMAL1: Penyelidikan telah menunjukkan bahawa protein sirkadian ini bukan sahaja meningkatkan fungsi HIF-1α, tetapi juga memainkan peranan bebas dalam tindak balas badan terhadap kekurangan oksigen.

Eksperimen dengan tikus

Untuk mengkaji hubungan antara irama sirkadian dan tindak balas kepada hipoksia, para penyelidik mencipta tiga kumpulan tikus yang diubah suai secara genetik:

1. HIF-1α tidak dihasilkan dalam tisu hati.
2. Tidak menghasilkan BMAL1.
3. Kedua-dua protein tidak dihasilkan.

Keputusan:

• Apabila tahap oksigen menurun, ketiadaan BMAL1 menghalang pengumpulan HIF-1α, yang menjejaskan tindak balas genetik terhadap hipoksia.
• Tikus yang kekurangan kedua-dua protein mempunyai kadar kelangsungan hidup yang rendah bergantung pada masa siang hari, dengan kematian sangat tinggi pada waktu malam.

Kesimpulan: BMAL1 dan HIF-1α memainkan peranan penting dalam melindungi tubuh daripada hipoksia, dan irama sirkadian secara langsung berkaitan dengan tindak balas badan terhadap kekurangan oksigen.

Patologi hati dan sambungan dengan paru-paru

Pada tikus tanpa kedua-dua protein dalam hati mereka, para penyelidik mendapati paras oksigen darah rendah walaupun sebelum terdedah kepada hipoksia, menimbulkan syak wasangka bahawa kematian itu berkaitan dengan fungsi paru-paru terjejas.

• Tikus-tikus ini mengalami sindrom hepatopulmonari, keadaan di mana saluran darah dalam paru-paru mengembang, meningkatkan aliran darah tetapi mengurangkan kecekapan pengambilan oksigen.
• Analisis menunjukkan peningkatan pengeluaran nitrik oksida dalam paru-paru, yang meningkatkan vasodilasi (pelebaran saluran darah).

Kepentingan kajian

1. Kronobiologi penyakit: Penemuan menjelaskan mengapa pesakit yang mengalami hipoksia atau penyakit seperti asma atau serangan jantung menjadi lebih teruk pada masa tertentu dalam sehari.
2. Model penyakit: Tikus yang kekurangan HIF-1α dan BMAL1 telah menjadi model genetik pertama yang mengkaji sindrom hepatopulmonari, membuka jalan baharu untuk rawatan.
3. Prospek rawatan: Kajian menunjukkan bahawa ubat yang disasarkan yang mengawal selia protein yang terlibat dalam komunikasi hati-paru boleh menjadi pilihan rawatan baharu.

"Kami baru mula memahami mekanisme kompleks yang menghubungkan irama sirkadian, hipoksia dan interaksi antara organ, " kata Profesor Asher. "Penemuan ini mungkin membawa kepada rawatan baru untuk penyakit yang berkaitan dengan kekurangan oksigen."