Kekurangan Litium dan Permulaan Penyakit Alzheimer: Apa yang Ditemui dan Mengapa Ia Penting

Dalam otak tikus, kekurangan litium mereka sendiri (bukan litium dalam pil, tetapi bahan yang beredar dalam jumlah kecil dalam badan) mempercepatkan ciri utama penyakit Alzheimer—lebih banyak amiloid dan fosfo-tau, mikroglia dan astrosit yang meradang, kehilangan sinaps, akson dan mielin, serta kehilangan ingatan. Menggantikan "endo-lithium" ini dengan dos kecil bentuk khas yang dipanggil lithium orotate menghalang dan malah membalikkan sebahagian perubahan ini dalam model Alzheimer dan dalam penuaan, tikus yang sihat. Secara mekanikal, sebahagian daripada kesan berlaku melalui penindasan kinase GSK3β, yang telah lama terlibat dalam patogenesis penyakit. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Nature.

Apa sebenarnya yang dilakukan oleh saintis?

• Tikus telah kehabisan litium dalam diet mereka supaya paras litium kortikal mereka menurun sebanyak ~ 50%. Ini mengakibatkan proses "seperti Alzheimer" dipercepatkan dalam haiwan: plak amiloid, fosfo-tau, keradangan saraf, kehilangan sinaps/myelin, dan penurunan dalam prestasi kognitif. Beberapa kesan ini dikaitkan dengan pengaktifan GSK3β.
• Mereka menjalankan RNA-seq nukleus tunggal (pada asasnya, mereka "mengimbas" aktiviti gen mengikut jenis sel otak) dan melihat bahawa dengan kekurangan litium, anjakan transkriptom dalam banyak populasi sel bertindih dengan anjakan dalam Alzheimer.
• Mereka mencuba litium orotate (LiO), garam litium organik yang kurang berkemungkinan melekat pada amiloid berbanding litium karbonat (LiC) standard. Pada dos rendah yang mengekalkan tahap litium dalam julat "semula jadi", LiO menghalang dan/atau membalikkan patologi dan kehilangan ingatan pada tikus Alzheimer dan mengurangkan keradangan berkaitan usia pada tikus normal.

Kenapa betul-betul "orostat"?

Terdapat idea lama: litium membantu dengan neurodegeneration (ia juga merupakan ubat psikiatri). Dalam amalan, litium karbonat klinikal sering menghadapi dua masalah:

1. Ketoksikan pada dos farmakologi (buah pinggang, tiroid).
2. Dalam otak dengan amiloid, litium daripada karbonat nampaknya terperangkap dalam plak dan kurang mampu mencapai seluruh tisu.

Penulis menunjukkan perbezaan fizikokimia: garam organik (termasuk LiO) mempunyai kekonduksian/pengionan yang lebih rendah dan kurang mengikat kepada Aβ-oligomer, jadi mereka kurang berkemungkinan "terperangkap" dalam plak → lebih banyak litium tersedia dalam tisu yang tidak terjejas. Dalam pemetaan mikroprob pada tikus, LiO memberikan nisbah "plak / bukan plak" yang lebih rendah dan tahap litium yang lebih tinggi dalam pecahan hippocampus yang sihat berbanding dengan LiC.

Apa sebenarnya yang bertambah baik pada tikus?

• Kurang amiloid dan fosfo-tau, lebih banyak protein pascasinaptik PSD-95.
• Mielin yang lebih baik dan lebih banyak oligodendrosit dalam corpus callosum.
• Mikroglia dan astrosit yang kurang diaktifkan (Iba1, GFAP), tahap sitokin proinflamasi yang lebih rendah (IL-6, IL-1β).
• Microglia lebih aktif dalam menangkap dan menggunakan Aβ (kedua-duanya dalam vivo dalam tikus lama dan dalam ujian berasaskan sel).
• Memori telah dipulihkan walaupun apabila rawatan LiO dimulakan pada peringkat akhir patologi amiloid (ujian maze air Morris), tanpa perubahan dalam aktiviti/kebimbangan umum.

Pada peringkat molekul, LiO menurunkan aktiviti GSK3β (termasuk bentuk aktif terfosforilasi) dan meningkatkan β-catenin nuklear, penanda yang dijangka perencatan laluan di mana litium boleh mempengaruhi tau dan keplastikan.

Bagaimanakah ini berkaitan dengan orang?

• Kerja menunjukkan bahawa homeostasis litium bukan perkara kecil: gangguannya mungkin merupakan pautan awal dalam patogenesis Alzheimer (sekurang-kurangnya dalam model). Terapi "mikrodosis" gantian dengan garam yang memintas amiloid kelihatan seperti pendekatan pencegahan atau terapeutik yang menjanjikan - sekali lagi: dalam model.
• Penting: ini bukan tentang "minum suplemen litium". Tahap rendah setanding dengan yang semula jadi yang digunakan pada tikus; keselamatan/keberkesanan pada manusia belum terbukti. Karbonat klasik pada kepekatan terapeutik adalah dos dan risiko yang berbeza (buah pinggang, tiroid), dan orotate adalah garam yang berbeza, dan kinetik/keselamatannya semasa penggunaan jangka panjang dalam populasi warga tua belum dikaji secara klinikal.

Had dan apa yang seterusnya

• Ini ialah kajian tetikus + penjujukan nuklear tetikus; penemuan serupa perlu disahkan pada manusia.
• Penulis dengan teliti memilih dos dan rejimen. Mereka tidak boleh dipindahkan "seadanya" ke klinik: fasa I–III, pemantauan keselamatan yang ketat (elektrolit, buah pinggang, tiroid), dan biomarker pengedaran litium di otak diperlukan.
• Soalan menarik untuk masa hadapan:
  • Adakah mungkin untuk memantau "litium otak" secara tidak invasif?
  • Adakah pendekatan itu sudah berkesan untuk gangguan kognitif ringan?
  • Adakah ia membantu dengan keadaan "amyloid" yang lain atau dengan perubahan mikroglial selepas trauma?
  • Adakah terdapat faktor genetik/metabolik yang mempengaruhi homeostasis litium?

Kesimpulan

Kerja perlahan-lahan mendorong ke arah idea: bukan sahaja amiloid dan tau, tetapi juga anjakan mikroskopik dalam komposisi unsur otak (lithium!) boleh mengubah trajektori penyakit dengan ketara. Dan jika mungkin untuk memulihkan latar belakang litium "betul" dengan cara yang diukur dan selamat — terutamanya dengan garam yang tidak melekat pada plak — ini boleh bertukar menjadi kelas pencegahan dan terapi Alzheimer yang baharu. Buat masa ini, ini adalah kisah yang indah dan terbukti tentang haiwan — tetapi cukup kuat untuk berpindah kepada orang ramai.