Penyiasatan mekanisme ruam ubat pada kulit

Walaupun ubat-ubatan sering membantu pesakit untuk menyembuhkan atau melegakan keadaan mereka, berjuta-juta orang di seluruh dunia mengalami reaksi toksik yang tidak dapat diramalkan terhadap ubat-ubatan setiap tahun. Khususnya, ruam ubat, yang termasuk gejala seperti kemerahan, lepuh, dan gatal-gatal pada kulit, adalah perkara biasa.

Reaksi dadah yang teruk boleh mengancam nyawa dan mempunyai akibat yang berpanjangan. Oleh itu, memahami bagaimana dan mengapa tindak balas dadah berlaku adalah bidang penyelidikan yang penting dalam sains perubatan.

Untuk tujuan ini, kajian terdahulu telah mengenal pasti varian spesifik gen tertentu sebagai agen penyebab berpotensi ruam dadah. Para saintis percaya bahawa gen pengekodan antigen leukosit manusia (HLA), protein yang dinyatakan pada permukaan sel darah putih yang memainkan peranan penting dalam sistem imun, terlibat dalam perkembangan ruam dadah. Walau bagaimanapun, teori semasa tidak dapat menjelaskan mengapa ruam ubat yang berkaitan dengan HLA biasanya berlaku pada kulit dan bukannya pada pelbagai organ di seluruh badan.

Untuk menangani jurang pengetahuan ini, pasukan penyelidik termasuk ahli fakulti Shigeki Aoki, Kousei Ito dan Akira Kazaoka dari Sekolah Siswazah Sains Perubatan dan Farmaseutikal Universiti Chiba menjalankan kajian mendalam tentang hubungan antara HLA dan ruam dadah. Penemuan mereka diterbitkan dalam PNAS Nexus.

Para penyelidik mula-mula menjalankan satu siri eksperimen pada keratinosit tetikus, yang merupakan jenis sel utama yang terdapat dalam kulit. Keratinosit ini telah diubah suai untuk menyatakan varian spesifik gen HLA yang dipanggil HLA-B57:01, yang secara khusus mengikat abacavir ubat antivirus. Mereka kemudian mengesahkan keputusan ini dalam tikus diubah suai secara genetik yang menyatakan HLA-B 57:01 yang terdedah kepada abacavir.

Para penyelidik mendapati bahawa keratinosit yang mengekspresikan HLA-B*57:01 dan terdedah kepada abacavir mempamerkan tindak balas tekanan retikulum endoplasma (ER) seperti pelepasan kalsium segera ke dalam sitosol dan peningkatan ekspresi protein kejutan haba 70 (HSP70). Mereka juga memerhatikan peningkatan pengeluaran sitokin dan penghijrahan sel imun. Pendedahan abacavir menyebabkan salah lipatan HLA dalam ER, yang membawa kepada tekanan ER.

Tambahan pula, penyelidik mendapati bahawa tekanan ER boleh dikurangkan menggunakan 4-fenilbutirat (4-PB). Dengan menghapuskan tekanan ini, mereka dapat menyekat berlakunya gejala ruam dadah yang teruk. Pengetahuan baharu ini mungkin menyediakan asas untuk pilihan rawatan inovatif untuk ruam dadah.

Tetapi bagaimanakah maklumat baharu ini berbeza dengan apa yang telah diketahui tentang HLA?

"Molekul HLA adalah komponen penting dalam sistem imun kita, biasanya membentangkan antigen asing kepada sel darah putih, yang menilai antigen tersebut sebagai diri atau bukan diri. Dalam peranan yang ditetapkan ini, HLA biasanya memainkan peranan kedua," jelas Dr. Aoki.

"Walau bagaimanapun, kajian kami menyerlahkan fungsi baru molekul HLA dalam sel kulit. Kami mendapati bahawa genotip HLA tertentu dalam keratinosit boleh mengenali ubat tertentu sebagai asing, mencetuskan tindak balas tekanan retikulum endoplasma."

Diambil bersama, hasil kajian ini mendedahkan peranan baru untuk protein HLA dalam mengesan dan bertindak balas terhadap potensi ancaman dalam sel kulit. Oleh itu, fungsi mereka boleh menjangkau jauh lebih daripada sekadar menyampaikan antigen kepada sistem imun. Selain itu, memandangkan varian HLA individu boleh ditentukan melalui ujian genetik, kajian ini boleh membantu membangunkan langkah pencegahan dan kaedah diagnostik terhadap tindak balas buruk dadah yang teruk.

Menurut Dr Aoki, ini selaras dengan trend dan hala tuju semasa dalam sains perubatan. "Dalam tempoh 10 tahun, kami menjangkakan akan memasuki era 'genom komprehensif', di mana perubatan diperibadikan berdasarkan genom individu akan menjadi amalan standard," komen beliau.

"Berdasarkan hasil kajian ini, kami percaya bahawa pemahaman yang menyeluruh tentang mekanisme yang mendasari tindak balas ubat buruk yang bergantung kepada HLA akan membolehkan penjagaan perubatan yang selamat, membolehkan pesakit mengelakkan penderitaan yang tidak perlu akibat kesan sampingan."

Secara keseluruhannya, penyelidikan masa depan dalam bidang ini mungkin meminimumkan kejadian ruam dadah dan menyelamatkan orang ramai daripada tindak balas dadah yang boleh membawa maut.