Mutasi mitokondria dalam telur tidak terkumpul dengan usia

Telah lama diketahui bahawa bilangan mutasi DNA mitokondria (mtDNA) dalam tisu manusia meningkat dengan usia. Tetapi apa yang berlaku dalam oosit, sel utama untuk menghantar mtDNA kepada generasi seterusnya? Kerja baharu dalam Science Advances menunjukkan bahawa pada manusia, tiada peningkatan berkaitan usia dalam mutasi mtDNA dalam oosit, manakala mutasi meningkat dalam darah dan air liur. Selain itu, oosit menunjukkan bukti pemilihan penulenan berdasarkan kekerapan alel, yang "menyapu keluar" perubahan yang berpotensi berbahaya.

Kaedah penyelidikan

Para saintis menyusun mtDNA dalam oosit individu: 80 telur daripada 22 wanita berumur ~20 hingga 42 tahun telah dianalisis dan hasilnya dibandingkan dengan mtDNA daripada darah dan air liur peserta yang sama. Mereka menilai heteroplasma (perkadaran salinan mutan mtDNA) dan pengedaran mutasi merentas genom untuk mengenal pasti tanda-tanda pemilihan - terutamanya defisit dalam mutasi frekuensi tinggi di kawasan kritikal berfungsi.

Keputusan Utama

• Tiada trend umur dalam oosit. Tidak seperti darah dan air liur, di mana kadar mutasi mtDNA meningkat dengan usia (kira-kira satu pertiga), tiada peningkatan dikesan dalam oosit manusia.
• Pemilihan kekerapan alel. Mutasi frekuensi tinggi dalam oosit adalah kurang biasa di kawasan mtDNA yang berfungsi penting daripada yang dijangkakan secara kebetulan; yang frekuensi rendah lebih sekata, tanda pemilihan pembersihan di tempat kerja.
• Berbeza dengan tisu somatik: Dalam darah/air liur wanita yang sama, mutasi meningkat dengan usia, menekankan bahawa garis pembiakan dilindungi oleh mekanisme kawalan kualiti, tidak seperti sel somatik.

Tafsiran dan kesimpulan klinikal

Kerja ini mengukuhkan idea bahawa terdapat halangan biologi dalam garis germa wanita manusia terhadap pengumpulan varian mitokondria berbahaya, mungkin melalui gabungan kesesakan, pemusnahan mitokondria terpilih dan/atau pemilihan sel oosit. Dari segi praktikal, ini bermakna bahawa usia lewat ibu tidak dengan sendirinya membawa kepada peningkatan seperti longsoran dalam mutasi mtDNA dalam telur. Ini tidak menghapuskan risiko berkaitan usia yang berkaitan dengan aneuploidi kromosom, dsb., tetapi ia mengurangkan kebimbangan khususnya tentang mutasi mitokondria.

Komen pengarang

• Mesej utama: Tidak seperti darah dan air liur, mutasi mtDNA tidak terkumpul dengan usia dalam oosit wanita; "mtDNA dalam oosit manusia dilindungi daripada pengumpulan mutasi berkaitan usia," penulis menekankan. Ini amat relevan kerana orang ramai "semakin lambat untuk mempunyai anak."
• Bagaimana sebenarnya mereka "dilindungi"? Dalam oosit, varian frekuensi tinggi (≥1%) adalah kurang biasa di kawasan pengekodan, manakala varian frekuensi rendah lebih sekata. Penulis mentafsirkan ini sebagai pemilihan penulenan bergantung kepada kekerapan yang menghapuskan mutasi yang berpotensi berbahaya.
• Implikasi praktikal: Pemantauan mengurangkan kebimbangan bahawa usia ibu kemudiannya sendiri meningkatkan risiko penghantaran mutasi mitokondria kepada kanak-kanak (ini tidak menafikan risiko lain yang berkaitan dengan usia, seperti aneuploidi), dan boleh digunakan dalam kaunseling reproduktif.
• Batasan yang dinyatakan oleh pengarang: Kajian itu termasuk 80 oosit tunggal daripada 22 wanita berumur 20-42 tahun; sampel dan julat umur adalah terhad, dan pengembangan dan pengesahan bebas diperlukan.
• Konteks dengan data terdahulu: Penulis mencatatkan konsistensi dengan model primata: dalam kera, peningkatan mutasi dalam oosit diperhatikan hanya sehingga ~9 tahun dan kemudian tidak meningkat - menunjukkan mekanisme pertahanan germanium yang biasa.

Penulis menekankan bahawa "mutasi tidak meningkat dengan usia" khususnya dalam oosit dan badan secara aktif menghalang penetapan varian yang berpotensi berbahaya - satu lagi hujah yang memihak kepada kewujudan mekanisme yang dibangunkan secara evolusi untuk melindungi garis kuman. Mereka juga mencatatkan kontras: dalam tisu somatik (darah, air liur), beban mutasi meningkat dengan usia, manakala dalam telur ia tidak, yang penting untuk memahami risiko kehamilan lewat dan kebolehwarisan penyakit mitokondria.