Otak mini manusia pertama dengan penghalang darah-otak berfungsi telah dicipta

Penyelidikan baharu oleh pasukan yang diketuai oleh pakar di Cincinnati Children's telah membawa kepada penciptaan otak mini manusia pertama di dunia dengan penghalang otak darah (BBB) berfungsi sepenuhnya.

Penemuan penting ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell Stem Cell, menjanjikan untuk mempercepatkan pemahaman dan memperbaiki rawatan untuk pelbagai penyakit otak, termasuk strok, penyakit serebrovaskular, kanser otak, penyakit Alzheimer, penyakit Huntington, penyakit Parkinson dan keadaan neurodegeneratif yang lain.

"Ketiadaan model BBB manusia yang tulen telah menjadi halangan utama dalam mengkaji penyakit saraf," kata pengarang utama kajian Dr. Ziyuan Guo.

"Penerobosan kami melibatkan penjanaan organoid BBB manusia daripada sel stem pluripotent manusia, meniru perkembangan neurovaskular manusia untuk mencipta gambaran tepat tentang penghalang dalam tisu otak yang berkembang dan berfungsi. Ini adalah kemajuan penting kerana model haiwan yang kami gunakan pada masa ini tidak mencerminkan perkembangan otak manusia dan fungsi BBB dengan tepat."

Apakah penghalang darah-otak?

Tidak seperti seluruh badan kita, saluran darah di otak mempunyai lapisan tambahan sel padat yang mengehadkan saiz molekul yang boleh melalui aliran darah ke sistem saraf pusat (CNS) secara mendadak.

Penghalang yang berfungsi dengan betul memastikan otak sihat dengan menghalang bahan berbahaya daripada masuk sambil membenarkan nutrien penting sampai ke otak. Walau bagaimanapun, halangan yang sama ini juga menghalang banyak ubat yang berpotensi bermanfaat daripada memasuki otak. Di samping itu, beberapa gangguan neurologi disebabkan atau bertambah buruk apabila BBB tidak terbentuk dengan betul atau mula rosak.

Perbezaan ketara antara otak manusia dan haiwan bermakna banyak ubat baru yang menjanjikan yang dibangunkan menggunakan model haiwan kemudiannya gagal memenuhi jangkaan apabila diuji pada manusia.

"Kini, melalui biokejuruteraan sel stem, kami telah membangunkan platform berasaskan sel stem manusia yang inovatif yang membolehkan kami mengkaji mekanisme kompleks yang mengawal fungsi dan disfungsi BBB. Ini memberikan peluang yang belum pernah berlaku sebelum ini untuk penemuan ubat dan campur tangan terapeutik," kata Guo.

Mengatasi masalah yang telah lama berlarutan

Pasukan penyelidik di seluruh dunia berlumba-lumba untuk membangunkan organoid otak — struktur 3D yang kecil dan berkembang yang meniru peringkat awal pembentukan otak. Tidak seperti sel yang ditanam dalam hidangan makmal rata, sel organoid disambungkan antara satu sama lain. Mereka menyusun sendiri ke dalam bentuk sfera dan "bercakap" antara satu sama lain, seperti yang dilakukan oleh sel manusia semasa perkembangan embrio.

Cincinnati Children's telah menjadi peneraju dalam membangunkan jenis organoid lain, termasuk organoid usus, gastrik dan esofagus berfungsi pertama di dunia. Namun sehingga kini, tiada pusat penyelidikan berjaya mencipta organoid otak yang mengandungi lapisan penghalang khas yang terdapat dalam saluran darah otak manusia.

Kami memanggil mereka model baharu "BBB assembloids"

Pasukan penyelidik memanggil model baharu mereka "BBB assembloids." Nama mereka mencerminkan pencapaian yang membolehkan kejayaan ini. Aassembloid ini menggabungkan dua jenis organoid yang berbeza: organoid otak, yang mereplikasi tisu otak manusia, dan organoid saluran darah, yang meniru struktur vaskular.

Proses penggabungan bermula dengan organoid otak berukuran 3-4 milimeter diameter dan organoid saluran darah berukuran kira-kira 1 milimeter diameter. Dalam tempoh kira-kira sebulan, struktur berasingan ini bergabung menjadi satu sfera yang berukuran lebih daripada 4 milimeter diameter (kira-kira 1/8 inci, atau kira-kira saiz biji bijan).

Perihalan Imej: Proses menggabungkan dua jenis organoid untuk mencipta organoid otak manusia yang merangkumi penghalang darah-otak. Kredit: Kanak-kanak Cincinnati dan Sel Stem Sel.

Organoid bersepadu ini mencipta semula banyak interaksi neurovaskular kompleks yang dilihat dalam otak manusia, tetapi ia bukan model otak yang lengkap. Sebagai contoh, tisu tidak mengandungi sel imun dan tidak mempunyai sambungan ke seluruh sistem saraf badan.

Pasukan penyelidik Cincinnati Children telah membuat kemajuan lain dalam menggabungkan dan melapis organoid daripada jenis sel yang berbeza untuk mencipta "organoid generasi seterusnya" yang lebih kompleks. Kemajuan ini telah membantu memaklumkan kerja baharu untuk mencipta organoid otak.

Yang penting, himpunan BBB boleh ditanam menggunakan sel stem manusia neurotipikal atau sel stem daripada orang yang mempunyai penyakit otak tertentu, sekali gus mencerminkan varian gen dan keadaan lain yang boleh menyebabkan fungsi penghalang darah-otak terjejas.

Bukti awal konsep

Untuk menunjukkan kegunaan potensi assembloid baharu, pasukan penyelidik menggunakan barisan sel stem yang diperoleh daripada pesakit untuk mencipta assembloid yang menghasilkan semula ciri-ciri utama keadaan otak yang jarang dipanggil cerebral cavernous malformasi dengan tepat.

Gangguan genetik ini, yang dicirikan oleh pecahan dalam integriti penghalang darah-otak, mengakibatkan kelompok saluran darah yang tidak normal di dalam otak yang sering menyerupai raspberi dalam penampilan. Gangguan ini dengan ketara meningkatkan risiko strok.

"Model kami menyusun semula fenotip penyakit dengan tepat, memberikan pandangan baharu tentang patologi molekul dan selular penyakit serebrovaskular," kata Guo.

Permohonan yang berpotensi

Pengarang bersama melihat pelbagai aplikasi yang berpotensi untuk perhimpunan BBB:

• Pemeriksaan dadah yang diperibadikan: Himpunan BBB yang diperoleh pesakit boleh berfungsi sebagai avatar untuk menyesuaikan terapi kepada pesakit berdasarkan profil genetik dan molekul unik mereka.
• Pemodelan penyakit: Untuk beberapa gangguan neurovaskular, termasuk keadaan yang jarang berlaku dan kompleks genetik, sistem model yang baik untuk penyelidikan adalah kurang. Kejayaan dalam mencipta perhimpunan BBB boleh mempercepatkan pembangunan model tisu otak manusia untuk pelbagai keadaan yang lebih luas.
• Penemuan ubat berkeupayaan tinggi: Meningkatkan pengeluaran assembloid boleh membolehkan analisis yang lebih tepat dan pantas sama ada ubat otak yang berpotensi boleh melintasi BBB dengan berkesan.
• Ujian Toksin Alam Sekitar: Selalunya berdasarkan sistem model haiwan, pemasangan BBB boleh membantu menilai kesan toksik bahan pencemar alam sekitar, farmaseutikal dan sebatian kimia lain.
• Perkembangan Imunoterapi: Dengan meneroka peranan BBB dalam penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif, perhimpunan baharu mungkin menyokong penghantaran terapi imun ke otak.
• Penyelidikan Kejuruteraan Bio dan Biobahan: Jurutera bioperubatan dan saintis bahan boleh memanfaatkan ketersediaan model BBB makmal untuk menguji biobahan baharu, kenderaan penghantaran ubat dan strategi kejuruteraan tisu.

"Secara keseluruhannya, perhimpunan BBB mewakili teknologi revolusioner dengan implikasi luas untuk neurosains, penemuan ubat dan perubatan yang diperibadikan," kata Guo.