Para saintis telah mencipta sebatian 'bunglon' untuk merawat kanser otak yang tahan dadah

Satu kajian baru oleh saintis Universiti Yale menerangkan bagaimana sebatian kimia baru menyerang tumor otak yang tahan dadah tanpa merosakkan tisu sekeliling yang sihat.

Kajian yang diterbitkan dalam Journal of the American Chemical Society, merupakan langkah penting dalam pembangunan apa yang dipanggil "sebatian bunglon" yang boleh digunakan untuk melawan pelbagai jenis kanser berbahaya.

Glioma berkembang dalam kira-kira 6.6 setiap 100,000 orang setiap tahun dan dalam 2.94 setiap 100,000 orang menjelang umur 14 tahun. Tidak termasuk metastasis daripada kanser lain yang mencapai sistem saraf pusat, glioma menyumbang 26% daripada semua tumor otak (tumor otak utama) dan 81% daripada semua tumor otak malignan

Selama beberapa dekad, pesakit dengan glioblastoma telah dirawat dengan ubat yang dipanggil temozolomide. Walau bagaimanapun, kebanyakan pesakit mengalami ketahanan terhadap temozolomide dalam masa setahun. Kadar kelangsungan hidup lima tahun untuk pesakit dengan glioblastoma adalah kurang daripada 5%.

Pada tahun 2022, ahli kimia Yale Seth Herzon dan pakar onkologi sinaran Dr. Ranjit Bindra membangunkan strategi baharu untuk merawat glioblastoma dengan lebih berkesan. Mereka mencipta kelas molekul anti-kanser yang dipanggil sebatian bunglon yang mengeksploitasi kecacatan dalam protein pembaikan DNA yang dikenali sebagai O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

Banyak sel kanser, termasuk glioblastoma, kekurangan protein MGMT. Sebatian bunglon baru direka untuk merosakkan DNA dalam sel tumor yang tidak mempunyai MGMT.

Sebatian bunglon memulakan kerosakan DNA dengan mendepositkan lesi primer pada DNA yang dari masa ke masa berkembang menjadi lesi sekunder yang sangat toksik yang dikenali sebagai pautan silang antara untaian. MGMT melindungi DNA tisu sihat dengan membaiki lesi primer sebelum ia boleh berkembang menjadi pautan silang antara untaian yang boleh membawa maut.

Untuk kajian baharu mereka, pengarang bersama Herzon dan Bindra memberi tumpuan kepada bunglon utama mereka, KL-50.

"Kami menggunakan gabungan kimia sintetik dan kajian biologi molekul untuk menjelaskan asas molekul pemerhatian kami sebelum ini, serta kinetik kimia yang memberikan selektiviti unik sebatian ini," kata Herzon, Profesor Kimia Milton Harris di Yale. "Kami menunjukkan bahawa KL-50 adalah unik kerana ia membentuk pautan silang DNA hanya dalam tumor dengan pembaikan DNA yang rosak. Ia menyelamatkan tisu yang sihat."

Sumber: Jurnal Persatuan Kimia Amerika (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Itulah perbezaan yang ketara, kata para penyelidik. Sebilangan sebatian anti-kanser lain telah direka untuk mencetuskan pautan silang antara untaian, tetapi ia tidak selektif untuk sel tumor, mengehadkan kegunaannya.

Rahsia kejayaan KL-50 adalah masanya, kata para penyelidik. KL-50 membentuk pautan silang antara untaian lebih perlahan daripada pautan silang lain. Kelewatan ini memberikan sel yang sihat masa yang cukup untuk menggunakan MGMT bagi menghalang pautan silang daripada terbentuk.

"Profil unik ini menunjukkan potensinya untuk rawatan glioblastoma yang tahan dadah, kawasan yang mempunyai keperluan besar yang tidak dipenuhi di klinik," kata Bindra, Profesor Radiologi Terapeutik Harvey dan Kate Cushing di Yale School of Medicine. Bindra juga pengarah saintifik Pusat Tumor Otak Keluarga Chenevert di Hospital Smilo.

Herzon dan Bindra berkata kajian mereka menyerlahkan kepentingan mempertimbangkan kadar pengubahsuaian DNA kimia dan pembaikan DNA biokimia. Mereka percaya mereka boleh menggunakan strategi ini untuk membangunkan rawatan untuk kanser lain yang mengandungi kecacatan pembaikan DNA yang berkaitan dengan tumor tertentu.