Para saintis mencipta kompaun 'bunglon' untuk merawat kanser otak yang tahan dadah

Kajian baharu yang diketuai oleh penyelidik Universiti Yale menerangkan cara sebatian kimia baharu menyerang tumor otak yang tahan dadah tanpa merosakkan tisu sekeliling yang sihat.

Penyelidikan ini, yang diterbitkan dalam Jurnal Persatuan Kimia Amerika, merupakan langkah penting dalam pembangunan apa yang dipanggil "sebatian bunglon" yang boleh digunakan untuk memerangi beberapa jenis kanser berbahaya.

Glioma berkembang dalam kira-kira 6.6 setiap 100,000 orang setiap tahun dan dalam 2.94 setiap 100,000 orang di bawah umur 14 tahun.  Dengan pengecualian metastasis daripada kanser lain yang mencapai sistem saraf pusat, glioma menyumbang 26% daripada semua tumor otak (tumor otak primer) dan 81% daripada semua tumor otak malignan.

Selama beberapa dekad, pesakit dengan glioblastoma telah dirawat dengan ubat yang dipanggil temozolomide. Walau bagaimanapun, kebanyakan pesakit mengalami ketahanan terhadap temozolomide dalam masa setahun. Kadar kelangsungan hidup lima tahun untuk pesakit dengan glioblastoma adalah kurang daripada 5%. 

Pada 2022, ahli kimia Universiti Yale Seth Herzon dan pakar onkologi sinaran Dr. Ranjit Bindra membangunkan strategi baharu untuk merawat glioblastoma dengan lebih berkesan. Mereka mencipta kelas molekul anti-kanser yang dipanggil sebatian bunglon yang mengeksploitasi kecacatan dalam protein pembaikan DNA yang dikenali sebagai O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

Banyak sel kanser, termasuk glioblastoma, kekurangan protein MGMT. Sebatian bunglon baharu direka untuk merosakkan DNA dalam sel tumor yang tidak mempunyai MGMT.

Kompaun bunglon memulakan kerosakan DNA dengan mendepositkan lesi primer pada DNA, yang dari masa ke masa berkembang menjadi lesi sekunder yang sangat toksik yang dikenali sebagai pautan silang antara untaian. MGMT melindungi DNA tisu sihat dengan membaiki kerosakan utama sebelum ia boleh berkembang menjadi pautan silang antara untaian yang mematikan.

Untuk kajian baharu mereka, pengarang bersama Herzon dan Bindra memfokuskan pada bunglon utama mereka, KL-50.

"Kami menggunakan gabungan kimia sintetik dan kajian biologi molekul untuk menjelaskan asas molekul pemerhatian kami sebelum ini, serta kinetik kimia yang memberikan selektiviti unik bagi sebatian ini," kata Herzon, Profesor Kimia Milton Harris. Di Universiti Yale. "Kami menunjukkan bahawa KL-50 adalah unik kerana ia membentuk pautan silang DNA interstrand hanya dalam tumor dengan kecacatan pembaikan DNA. Ia menyelamatkan tisu yang sihat."

Sumber: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Ini adalah perbezaan yang ketara, para penyelidik menekankan. Sebilangan sebatian antikanser lain telah dibangunkan untuk mencetuskan pautan silang antara untaian, tetapi ia tidak selektif untuk sel tumor, mengehadkan kegunaannya.

Rahsia kejayaan KL-50 terletak pada tempoh tindakannya, kata para penyelidik. KL-50 membentuk pautan silang antara rantai lebih perlahan daripada pautan silang lain. Kelewatan ini memberi sel yang sihat masa yang cukup untuk menggunakan MGMT bagi menghalang pautan silang daripada terbentuk.

"Profil unik ini menunjukkan potensinya untuk merawat glioblastoma yang tahan dadah, kawasan keperluan klinikal yang tidak dipenuhi," kata Bindra, Profesor Radiologi Terapeutik Harvey dan Kate Cushing di Sekolah Perubatan Yale. Bindra juga merupakan pengarah saintifik Pusat Tumor Otak Keluarga Chenevert di Hospital Smilo.

Herzon dan Bindra berkata kajian mereka menyerlahkan kepentingan mempertimbangkan kadar pengubahsuaian kimia DNA dan pembaikan DNA biokimia. Mereka percaya mereka boleh menggunakan strategi ini untuk membangunkan rawatan untuk kanser lain yang mengandungi kecacatan pembaikan DNA yang berkaitan dengan tumor tertentu.