Para saintis telah menemui mekanisme imunosupresif baru dalam kanser otak

Profesor Madya Filippo Veglia, Ph.D., dan pasukannya di Institut Wistar telah menemui mekanisme utama di mana glioblastoma—barah otak yang serius dan sering membawa maut —menekan sistem sistem imun supaya tumor boleh membesar tanpa menghadapi rintangan daripada mekanisme pertahanan badan.

Penemuan mereka telah diterbitkan dalam artikel "Laktilasi histon yang dipacu glukosa menggalakkan aktiviti imunosupresif makrofaj terbitan monosit dalam glioblastoma" dalam Kekebalan.

“Penyelidikan kami menunjukkan bahawa mekanisme pemeliharaan diri kanser, jika cukup difahami, boleh digunakan melawan penyakit ini dengan sangat berkesan,” kata Dr. Veglia.

"Saya menantikan penyelidikan masa depan tentang mekanisme imunosupresi metabolik dalam glioblastoma dan berharap kami terus mengetahui lebih lanjut tentang cara memahami dan memerangi kanser ini dengan lebih baik."

Sehingga kini, sedikit yang telah dikaji tentang cara makrofaj dan mikroglia yang berasal dari monosit mencipta persekitaran mikro tumor imunosupresif dalam glioblastoma.

Makmal Weglia menyiasat mekanisme selular imunosupresi dalam glioblastoma dan mendapati bahawa apabila glioblastoma berkembang, makrofaj yang diperolehi monosit mula melebihi jumlah mikroglia, menunjukkan bahawa dominasi makrofaj yang diperolehi monosit dalam persekitaran mikro tumor adalah bermanfaat untuk kanser dari segi mengelak tindak balas imun.

Sememangnya, makrofaj yang berasal dari monosit, tetapi bukan mikroglia, menyekat aktiviti sel T (sel imun yang memusnahkan sel tumor) dalam model praklinikal dan pada pesakit. Pasukan itu mengesahkan perkara ini dengan menilai model glioblastoma praklinikal dengan bilangan makrofaj terbitan monosit yang dikurangkan secara buatan.

Seperti yang dijangkakan, model dengan makrofaj malignan yang lebih sedikit dalam persekitaran mikro tumor menunjukkan hasil yang lebih baik berbanding model glioblastoma standard.

Glioblastoma menyumbang lebih separuh daripada semua tumor ganas yang timbul di otak, dan prognosis untuk pesakit yang didiagnosis dengan penyakit ini adalah sangat teruk: hanya 25% pesakit bertahan pada tahun pertama selepas diagnosis. Glioblastoma berbahaya bukan sahaja kerana lokasinya di dalam otak, tetapi juga kerana persekitaran mikro tumor imunosupresif, yang menjadikan glioblastoma tahan terhadap imunoterapi yang menjanjikan.

Dengan memprogramkan sel imun tertentu, seperti makrofaj (makrofaj dan mikroglia yang berasal dari monosit), untuk bekerja untuk tumor dan bukannya menentangnya, glioblastoma mencipta persekitaran mikro tumor untuk dirinya sendiri yang membolehkan kanser berkembang secara agresif sambil mengelakkan anti-kanser tindak balas imun.

Mengetahui mekanisme

Setelah mengesahkan peranan makrofaj terbitan monosit, makmal Weglia seterusnya berusaha untuk memahami dengan tepat cara sel imun yang berkaitan dengan kanser ini berfungsi terhadap sistem imun.

Mereka menyusun makrofaj untuk menentukan sama ada sel mempunyai sebarang corak ekspresi gen yang tidak normal yang mungkin menunjukkan gen yang memainkan peranan dalam imunosupresi, dan juga memeriksa corak metabolik makrofaj untuk memahami sama ada ekspresi gen yang tidak normal berkaitan dengan metabolisme.

Analisis gen dan metabolisme membawa mereka kepada metabolisme glukosa. Satu siri ujian menunjukkan bahawa makrofaj yang diperolehi monosit dengan peningkatan metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1, pengangkut glukosa utama, menyekat fungsi sel T dengan melepaskan interleukin-10 (IL-10).

Pasukan menunjukkan bahawa glioblastoma mengganggu metabolisme glukosa dalam makrofaj ini, menyebabkan mereka menjadi imunosupresif.

Laktilasi histon dan peranannya

Penyelidik telah menemui bahawa kunci kepada aktiviti imunosupresif makrofaj terbitan monosit yang dikaitkan dengan metabolisme glukosa terletak pada proses yang dipanggil "laktilasi histon." Histon ialah protein struktur dalam genom yang memainkan peranan penting dalam ekspresi gen seperti IL-10 dalam konteks tertentu.

Dengan memetabolismekan glukosa dengan cepat, makrofaj terbitan monosit menghasilkan laktat, hasil sampingan metabolisme glukosa. Histones boleh menjadi "laktilasi" (iaitu, laktat disepadukan ke dalam histon) supaya organisasi histon menggalakkan ekspresi IL-10, yang dihasilkan oleh makrofaj terbitan monosit untuk menyokong pertumbuhan sel kanser.

Penyelesaian masalah

Tetapi bagaimanakah anda boleh menghentikan aktiviti imunosupresif makrofaj terbitan monosit yang dikaitkan dengan metabolisme glukosa? Dr. Veglia dan pasukannya mengenal pasti penyelesaian yang mungkin: PERK, enzim yang mereka kenal pasti sebagai pengawal selia metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1 dalam makrofaj.

Dalam model glioblastoma praklinikal, menyasarkan PERK mengganggu laktilasi histon dan aktiviti imunosupresif makrofaj, dan apabila digabungkan dengan imunoterapi, perkembangan glioblastoma disekat dan mendorong imuniti jangka panjang yang melindungi otak daripada pertumbuhan semula tumor, menunjukkan bahawa menyasarkan histon PERK paksi laktilasi boleh menjadi strategi yang berdaya maju untuk memerangi kanser otak yang boleh membawa maut ini.