Para saintis menemui mekanisme imunosupresif baru dalam kanser otak

Profesor Madya Filippo Veglia, Ph.D., dan pasukannya di Institut Wistar telah menemui mekanisme utama di mana glioblastoma – kanser otak yang serius dan sering membawa maut – menekan sistem imun supaya tumor boleh tumbuh tanpa dihalang oleh pertahanan badan.

Penemuan mereka diterbitkan dalam artikel "Pelaktilasi histon yang didorong oleh glukosa menggalakkan aktiviti imunosupresif makrofaj terbitan monosit dalam glioblastoma" dalam jurnal Kekebalan.

"Kajian kami menunjukkan bahawa mekanisme pengekalan diri kanser, jika cukup difahami, boleh dimanfaatkan untuk melawan penyakit ini dengan sangat berkesan," kata Dr Veglia.

"Saya menantikan kajian masa depan mengenai mekanisme imunosupresi pengantara metabolisme dalam glioblastoma dan berharap kami akan terus mengetahui lebih lanjut tentang cara untuk lebih memahami dan melawan kanser ini."

Sehingga kini, sedikit yang telah dikaji bagaimana makrofaj dan mikroglia yang berasal dari monosit mencipta persekitaran mikro tumor imunosupresif dalam glioblastoma.

Makmal Veglia menyiasat mekanisme selular imunosupresi dalam glioblastoma dan mendapati bahawa apabila glioblastoma berkembang, makrofaj yang diperolehi monosit mula melebihi jumlah mikroglia, menunjukkan bahawa dominasi makrofaj yang berasal dari monosit dalam persekitaran mikro tumor bermanfaat kepada kanser dari segi pengelakan imun.

Sesungguhnya, makrofaj yang berasal dari monosit, tetapi bukan mikroglia, menyekat aktiviti sel T (sel imun yang membunuh sel tumor) dalam model praklinikal dan pada pesakit. Pasukan mengesahkan ini dengan menilai model glioblastoma praklinikal dengan bilangan makrofaj yang diperolehi monosit yang dikurangkan secara buatan.

Seperti yang dijangkakan, model dengan makrofaj malignan yang lebih sedikit dalam persekitaran mikro tumor menunjukkan hasil yang lebih baik berbanding model glioblastoma standard.

Glioblastoma menyumbang hanya lebih separuh daripada semua tumor malignan yang timbul di otak, dan prognosis untuk pesakit yang didiagnosis dengan penyakit ini adalah sangat buruk: hanya 25% pesakit yang bertahan pada tahun pertama selepas diagnosis. Glioblastoma berbahaya bukan sahaja kerana lokasinya di dalam otak, tetapi juga kerana persekitaran mikro tumor imunosupresif, yang menjadikan glioblastoma tahan terhadap imunoterapi yang menjanjikan.

Dengan memprogramkan sel-sel imun tertentu, seperti makrofaj (makrofaj dan mikroglia yang berasal dari monosit), untuk berfungsi untuk tumor dan bukannya menentangnya, glioblastoma mencipta persekitaran mikro tumor untuk dirinya sendiri yang membolehkan kanser berkembang secara agresif sambil mengelakkan tindak balas imun anti-kanser.

Penjelasan mekanisme

Setelah mengesahkan peranan makrofaj yang berasal dari monosit, makmal Weglia kemudiannya berusaha untuk memahami dengan tepat bagaimana sel imun yang berkaitan dengan kanser ini berfungsi terhadap sistem imun.

Mereka menyusun makrofaj untuk menentukan sama ada sel mempunyai corak ekspresi gen yang tidak normal yang mungkin menunjukkan gen yang memainkan peranan dalam imunosupresi, dan mereka juga memeriksa corak metabolik makrofaj untuk melihat sama ada ekspresi gen yang tidak normal berkaitan dengan metabolisme.

Analisis gen dan metabolik membawa mereka kepada metabolisme glukosa. Satu siri ujian menunjukkan bahawa makrofaj yang diperolehi monosit dengan peningkatan metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1, pengangkut utama glukosa, menyekat fungsi sel T dengan melepaskan interleukin-10 (IL-10).

Pasukan itu menunjukkan bahawa glioblastoma mengganggu metabolisme glukosa dalam makrofaj ini, menyebabkan aktiviti imunosupresif mereka.

Laktilasi histon dan peranannya

Para penyelidik mendapati bahawa kunci kepada aktiviti imunosupresif berkaitan metabolisme glukosa makrofaj yang berasal dari monosit terletak pada proses yang dipanggil "laktilasi histon." Histon ialah protein struktur dalam genom yang memainkan peranan penting dalam ekspresi gen seperti IL-10 dalam konteks tertentu.

Dengan memetabolismekan glukosa dengan cepat, makrofaj yang berasal dari monosit menghasilkan laktat, hasil sampingan metabolisme glukosa. Histones boleh menjadi "laktilasi" (iaitu, laktat disepadukan ke dalam histon) sedemikian rupa sehingga organisasi histon menggalakkan ekspresi IL-10, yang dihasilkan oleh makrofaj terbitan monosit untuk menyokong pertumbuhan sel kanser.

Penyelesaian kepada masalah

Tetapi bagaimanakah aktiviti imunosupresif makrofaj yang berasal dari monosit yang dikaitkan dengan metabolisme glukosa dapat dihentikan? Dr. Veglia dan pasukannya mengenal pasti penyelesaian yang mungkin: PERK, enzim yang mereka kenal pasti sebagai pengawal selia metabolisme glukosa dan ekspresi GLUT1 dalam makrofaj.

Dalam model glioblastoma praklinikal, menyasarkan PERK menjejaskan laktilasi histon dan aktiviti imunosupresif makrofaj, dan apabila digabungkan dengan imunoterapi, perkembangan glioblastoma disekat dan mendorong imuniti jangka panjang yang melindungi otak daripada pertumbuhan semula tumor, menunjukkan bahawa menyasarkan strategi PERK-histone laktilasi otak yang boleh mati ini mungkin akan memerangi paksi laktilasi mati kanser ini.