Para saintis telah menyemak semula mekanisme molekul penyakit Parkinson

Synuclein protein, yang bertanggungjawab untuk pembentukan deposit amiloid dalam penyakit Parkinson, wujud dalam bentuk polimer dalam sel yang sihat, dan untuk membentuk deposit amiloid toksik, ia mesti meninggalkan kompleks protein biasa terlebih dahulu.

Penyakit neurodegeneratif biasanya dikaitkan dengan pembentukan amiloid - deposit protein terlipat yang tidak betul dalam sel saraf. Kefungsian molekul protein yang betul bergantung sepenuhnya pada susunan ruang, atau lipatannya, dan gangguan dalam struktur tiga dimensi protein biasanya membawa kepada penyakit dengan keparahan yang berbeza-beza. Kaedah lipatan yang berbeza boleh membawa kepada "melekat" molekul protein bersama dan pembentukan sedimen, helai amiloid, yang akhirnya memusnahkan sel.

Dalam penyakit Parkinson, deposit amiloid dalam neuron yang dipanggil badan Lewy terdiri terutamanya daripada protein alpha-synuclein. Telah lama dipercayai bahawa alpha-synuclein wujud dalam neuron yang sihat dalam bentuk monomerik yang sangat larut, tetapi apabila struktur 3Dnya terganggu (contohnya, oleh mutasi), molekulnya mula oligomer tanpa terkawal - melekat bersama dalam kompleks, membentuk deposit amiloid.

Penyelidik di Brigham and Women's Hospital di Boston dan Sekolah Perubatan Harvard mengatakan ini adalah salah tanggapan yang telah lama wujud. Mereka percaya bahawa sel-sel yang sihat tidak mengandungi molekul synuclein tunggal, tetapi kompleks besar yang bagaimanapun sangat larut. Dalam keadaan ini, protein dilindungi daripada lekatan diri dan pemendakan yang tidak terkawal.

Bagaimanakah synuclein berjaya menipu komuniti saintifik untuk sekian lama? Seperti yang penulis tulis dalam jurnal Nature, saintis, dalam erti kata lain, untuk menyalahkan diri mereka sendiri. Synuclein telah dirawat dengan kaedah yang sangat keras untuk masa yang lama: salah satu ciri cirinya ialah ketahanannya terhadap denaturasi haba dan detergen kimia. Ia tidak menggumpal atau memendakan walaupun direbus. (Dan semua orang tahu apa yang berlaku kepada protein apabila direbus - hanya rebus telur.) Sebahagian besarnya kerana ini, semua orang percaya bahawa dalam sel hidup ia wujud sebagai molekul tunggal yang sangat larut yang tidak begitu mudah untuk membuat oligomer dan mendakan. Atas sebab teknikal semata-mata, adalah lebih mudah untuk mengasingkannya daripada sel dalam keadaan yang teruk, dan oleh itu ia sentiasa diperhatikan sebagai molekul monomer tunggal, kerana interaksi antara molekul telah terganggu. Tetapi apabila saintis cuba mengekstrak protein daripada bahan biologi menggunakan kaedah yang lebih lembut, mereka mendapati bahawa dalam sel yang sihat, synuclein wujud sebagai tetramer, atau empat molekul protein yang dikaitkan bersama.

Ia juga penting bahawa penyelidik menggunakan darah manusia dan sel saraf untuk mengasingkan dan mengkaji synuclein, dan bukannya bekerja dengan bakteria untuk mendapatkan protein. Eksperimen menunjukkan bahawa protein dalam bentuk tetramerik sangat tahan terhadap pengagregatan dan pemendakan: sepanjang keseluruhan eksperimen, yang berlangsung selama 10 hari, tetramer synuclein tidak menunjukkan kecenderungan untuk membentuk apa-apa amiloid. Sebaliknya, monomer synuclein mula membentuk kelompok ciri selepas hanya beberapa hari, yang pada penghujung eksperimen telah terbentuk menjadi helai amiloid sebenar.

Oleh itu, para penyelidik menyimpulkan, untuk memendakan, synuclein mesti terlebih dahulu memonomer, meninggalkan kompleks tetramerik. Ini bermakna adalah perlu untuk mempertimbangkan semula kaedah terapi biasa yang digunakan dalam penyakit Parkinson. Jika sebelum ini semua usaha ditujukan untuk mencegah pempolimeran synuclein, maka berdasarkan keputusan yang diperolehi adalah perlu untuk bertindak sebaliknya: untuk mengekalkan protein dalam keadaan polimer yang "sihat" dan menghalang molekul daripada meninggalkan kompleks tetramerik, supaya mereka tidak mempunyai peluang untuk secara rawak melekat bersama dan membentuk deposit amiloid yang terkenal.

[ 1 ], [ 2 ]