Psychedelics mungkin mempunyai manfaat terapeutik melalui kesan pada reseptor serotonin

Penyelidik di Sekolah Perubatan Icahn di Gunung Sinai telah menjelaskan mekanisme kompleks di mana kelas ubat psychedelic mengikat dan mengaktifkan reseptor serotonin untuk menghasilkan kesan terapeutik yang berpotensi pada pesakit yang mengalami gangguan neuropsikiatri seperti kemurungan dan kebimbangan.

Dalam kajian yang diterbitkan dalam jurnal Nature, pasukan itu melaporkan bahawa ubat psychedelic tertentu berinteraksi dengan ahli keluarga reseptor serotonin yang kurang difahami dalam otak yang dikenali sebagai 5-HT1A untuk menghasilkan manfaat terapeutik dalam model haiwan.

"Psychedelics seperti LSD dan psilocybin sedang menjalani ujian klinikal dengan hasil awal yang menjanjikan, walaupun kami masih tidak memahami bagaimana mereka berinteraksi dengan pelbagai sasaran molekul di otak untuk menghasilkan kesan terapeutik mereka, " kata pengarang pertama Audrey Warren, calon PhD di Icahn Graduate School of Biomedical Sciences di Gunung Sinai.

"Kajian kami menyerlahkan buat kali pertama bagaimana reseptor serotonin seperti 5-HT1A berkemungkinan memodulasi kesan subjektif pengalaman psychedelic dan juga memainkan peranan penting yang berpotensi dalam hasil terapeutik yang diperhatikan secara klinikal."

LSD dan 5-MeO-DMT, sejenis psychedelic yang terdapat dalam rembesan katak Sungai Colorado, terkenal dengan kesan halusinogen melalui reseptor serotonin 5-HT2A, walaupun ubat ini juga mengaktifkan 5-HT1A, sasaran terapeutik yang terbukti untuk rawatan kemurungan dan kebimbangan.

Bekerja rapat dengan pengarang bersama Dalibor Sames, Ph.D., seorang profesor di Jabatan Kimia di Columbia University, pasukan itu mensintesis dan menguji derivatif 5-MeO-DMT dalam ujian isyarat sel dan oleh mikroskop cryo-elektron untuk mengenal pasti komponen kimia yang paling mungkin menyebabkan pengaktifan keutamaan 5-HT1A melebihi 5.

Pendekatan ini membawa kepada penemuan bahawa sebatian yang dipanggil 4-F,5-MeO-PyrT adalah yang paling selektif untuk 5-HT1A dalam siri ini. Lyonna Parise, Ph.D., seorang pengajar di makmal Scott Russo, Ph.D., pengarah Pusat Neurosains Afektif dan Pusat Penyelidikan Otak dan Badan Icahn di Gunung Sinai, kemudian menguji sebatian plumbum ini dalam model kemurungan tetikus dan menunjukkan bahawa 4-F,5-MeO-PyrT mempunyai kesan antidepresan yang dimodulasi dengan berkesan melalui 5-HT1A.

"Kami dapat memperhalusi platform 5-MeO-DMT/serotonin untuk menghasilkan aktiviti maksimum pada antara muka 5-HT1A dan aktiviti minimum pada 5-HT2A," jelas pengarang kanan Daniel Wacker, Ph.D., profesor bersekutu sains farmakologi dan neurosains di Sekolah Perubatan Icahn di Gunung Sinai.

"Penemuan kami mencadangkan bahawa reseptor selain daripada 5-HT2A bukan sahaja memodulasi kesan tingkah laku psychedelics, tetapi juga boleh menyumbang dengan ketara kepada potensi terapeutik mereka. Malah, kami terkejut dengan kekuatan sumbangan ini kepada 5-MeO-DMT, yang kini sedang diuji dalam beberapa ujian klinikal untuk rawatan kemurungan. Kami percaya bahawa kajian kami terhadap reseptor pharmacologi yang lebih baik akan membawa kepada pemahaman yang lebih baik terhadap pharmacology. jenis."

Para saintis Gunung Sinai telah mengambil gambar terperinci reseptor serotonin dan sasaran ubat yang disahkan secara klinikal 5-HT1A menggunakan mikroskop cryo-elektron untuk menunjukkan bagaimana psychedelics LSD dan 5-MeO-DMT, serta derivatif 5-HT1A-selektif 5-MeO-DMT (4-F, 5-TMeO-Pyr), biner. Pasukan itu juga mendapati bahawa 4-F, 5-MeO-DMT memberikan kesan antidepresan dalam model tetikus melalui 5-HT1A, yang berpotensi menyumbang kepada kesan terapeutik psychedelics yang dilihat dalam ujian klinikal. Pengarang: Audre Warren, PhD, farmakologi, dan Daniel Wacker, profesor bersekutu sains farmaseutikal dan neurosains.

Para penyelidik berharap penemuan penemuan mereka tidak lama lagi akan membawa kepada pembangunan ubat berasaskan psychedelic baharu yang tidak mempunyai sifat halusinogenik ubat semasa. Memuncak jangkaan adalah penemuan bahawa sebatian plumbum mereka, analog 5-HT1A yang paling selektif 5-MeO-DMT, menunjukkan kesan antidepresan tanpa halusinasi yang dikaitkan dengan 5-HT2A.

Satu lagi matlamat segera untuk saintis adalah untuk mengkaji kesan 5-MeO-DMT dalam model kemurungan praklinikal (memandangkan batasan penyelidikan yang melibatkan ubat psychedelic, kajian dengan derivatif 5-MeO-DMT telah dihadkan kepada model haiwan).

"Kami telah menunjukkan bahawa psychedelics mempunyai kesan fisiologi yang kompleks yang melibatkan banyak jenis reseptor yang berbeza, " menekankan pengarang pertama Warren, "dan kini bersedia untuk membina penemuan ini untuk membangunkan terapeutik yang lebih baik untuk pelbagai gangguan psikiatri."