Psychedelics mungkin mempunyai manfaat terapeutik melalui kesannya pada reseptor serotonin

Penyelidik di Sekolah Perubatan Icahn di Gunung Sinai telah menjelaskan mekanisme kompleks di mana kelas ubat psychedelic mengikat dan mengaktifkan reseptor serotonin untuk menghasilkan kesan terapeutik yang berpotensi pada pesakit yang mengalami gangguan neuropsikiatri seperti kemurungan dan kebimbangan.

Dalam kajian yang diterbitkan dalam Jurnal Nature, pasukan melaporkan bahawa ubat psychedelic tertentu berinteraksi dengan ahli keluarga reseptor serotonin yang kurang belajar di otak, yang dikenali sebagai 5 -HT1A, untuk mendorong faedah terapeutik dalam model haiwan.

"Psychedelics seperti LSD dan psilocybin sedang dalam ujian klinikal dengan hasil awal yang menjanjikan, walaupun kami masih tidak memahami cara ia berinteraksi dengan pelbagai sasaran molekul dalam otak untuk menghasilkan kesan terapeutiknya," kata pengarang pertama Audrey Warren, calon PhD di Sekolah Siswazah Sains Bioperubatan Icahn di Gunung Sinai.

"Kajian kami menyerlahkan buat kali pertama bagaimana reseptor serotonin, seperti 5-HT1A, berkemungkinan memodulasi kesan subjektif pengalaman psikedelik dan juga memainkan peranan penting yang berpotensi dalam hasil terapeutik yang diperhatikan secara klinikal."

LSD dan 5-MeO-DMT, sejenis psychedelic yang ditemui dalam rembesan kodok Sungai Colorado, terkenal dengan kesan halusinogennya melalui reseptor serotonin 5-HT2A, walaupun ubat ini juga mengaktifkan 5-HT1A, sasaran terapeutik yang terbukti untuk rawatan kemurungan dan kebimbangan.

Bekerja rapat dengan pengarang bersama Dalibor Sames, Ph.D., seorang profesor di Jabatan Kimia di Columbia University, pasukan itu mensintesis dan menguji derivatif 5-MeO-DMT dalam ujian isyarat sel dan mikroskop cryo-elektron untuk mengenal pasti komponen kimia yang berkemungkinan besar menyebabkan pengaktifan keutamaan 5-HT1A berbanding 5-HT2A.

Pendekatan ini membawa kepada penemuan bahawa sebatian yang dipanggil 4-F,5-MeO-PyrT adalah yang paling selektif untuk 5-HT1A dalam siri ini. Lyonna Parise, Ph.D., seorang pengajar di makmal Scott Russo, Ph.D., pengarah Pusat Neurosains Afektif dan Pusat Penyelidikan Otak dan Badan Icahn di Gunung Sinai, kemudian menguji sebatian plumbum ini dalam model tetikus kemurungan dan menunjukkan bahawa 4- F,5-MeO-PyrT mempunyai kesan antidepresan yang dimodulasi dengan berkesan melalui 5-HT1A.

"Kami dapat memperhalusi platform 5-MeO-DMT/serotonin untuk menghasilkan aktiviti maksimum pada antara muka 5-HT1A dan aktiviti minimum pada antara muka 5-HT2A," jelas pengarang kanan Daniel Wacker, Ph.D., penolong profesor sains farmakologi dan Neurosains di Icahn di Gunung Sinai.

"Penemuan kami mencadangkan bahawa reseptor selain 5-HT2A bukan sahaja memodulasi kesan tingkah laku yang terhasil daripada psychedelics, tetapi mungkin juga menyumbang dengan ketara kepada potensi terapeutik mereka. Malah, kami terkejut dengan kekuatan sumbangan ini dalam 5- MeO-DMT, yang kini sedang diuji dalam beberapa ujian klinikal untuk rawatan kemurungan, kami percaya bahawa penyelidikan kami akan membawa kepada pemahaman yang lebih baik tentang farmakologi kompleks psychedelics, yang melibatkan pelbagai jenis reseptor."

Para saintis Gunung Sinai mengambil gambar terperinci reseptor serotonin dan sasaran ubat 5-HT1A yang terbukti secara klinikal menggunakan mikroskop cryo-elektron untuk menunjukkan bagaimana psychedelics LSD dan 5-MeO-DMT, serta derivatif 5-HT1A-selektif 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) mengikat. Pasukan itu juga mendapati bahawa 4-F, 5-MeO-DMT memberikan kesan antidepresan dalam model tetikus melalui 5-HT1A, yang berpotensi menyumbang kepada kesan terapeutik psychedelics yang diperhatikan dalam kajian klinikal. Pengarang: Farmakologi Ph.D. Audre Warren dan Profesor Madya Farmakologi dan Neurosains Danielle Wacker.

Penyelidik berharap penemuan terobosan mereka tidak lama lagi akan membawa kepada pembangunan ubat berasaskan psychedelic baharu yang tidak mempunyai sifat halusinogen ubat semasa. Memuncak jangkaan ialah penemuan bahawa sebatian plumbum mereka, analog 5-HT1A 5-MeO-DMT yang paling selektif, menunjukkan kesan antidepresan tanpa halusinasi berkaitan 5-HT2A.

Satu lagi matlamat segera untuk saintis ialah mengkaji kesan 5-MeO-DMT dalam model kemurungan praklinikal (memandangkan batasan penyelidikan yang melibatkan ubat psychedelic, kajian dengan derivatif 5-MeO-DMT telah dihadkan kepada model haiwan).

"Kami telah menunjukkan bahawa psychedelics mempunyai kesan fisiologi yang kompleks merangkumi pelbagai jenis reseptor yang berbeza," menekankan pengarang pertama Warren, "dan kini bersedia untuk membina penemuan ini untuk membangunkan terapeutik yang lebih baik untuk pelbagai gangguan mental."

p>