Rawatan dopamin mengurangkan gejala penyakit Alzheimer

Satu cara baharu untuk memerangi penyakit Alzheimer telah ditemui oleh Takaomi Saido dan pasukannya di Pusat Otak RIKEN (CBS) di Jepun. Menggunakan model tetikus, para penyelidik mendapati bahawa rawatan dopamin boleh mengurangkan gejala fizikal di dalam otak dan juga meningkatkan daya ingatan.

Kajian yang diterbitkan dalam jurnal Science Signaling, melihat peranan dopamin dalam merangsang pengeluaran neprilysin, enzim yang boleh memecahkan plak berbahaya di otak yang merupakan ciri penyakit Alzheimer. Jika keputusan yang sama ditemui dalam ujian klinikal manusia, ia boleh membawa kepada cara baharu untuk merawat penyakit tersebut.

Pembentukan plak mengeras di sekeliling neuron adalah salah satu tanda awal penyakit Alzheimer, selalunya bermula beberapa dekad sebelum gejala tingkah laku seperti kehilangan ingatan muncul. Plak ini terbentuk daripada kepingan peptida beta-amyloid yang terkumpul dari semasa ke semasa.

Dalam kajian baharu itu, pasukan Saido di RIKEN CBS memfokuskan pada enzim neprilysin kerana eksperimen sebelum ini telah menunjukkan bahawa manipulasi genetik yang meningkatkan pengeluaran neprilysin dalam otak-proses yang dipanggil boosting-menghasilkan lebih sedikit plak beta-amyloid dan memori yang lebih baik pada tikus.

Walaupun memanipulasi tikus secara genetik untuk menghasilkan neprilysin berguna dalam tetapan eksperimen, untuk merawat manusia, cara untuk melakukan ini dengan ubat mesti dicari. Pil atau suntikan Neprilysin tidak boleh diterima kerana enzim tidak boleh memasuki otak dari aliran darah.

Langkah pertama dalam kajian baru ini adalah dengan teliti menyaring pelbagai molekul untuk menentukan yang mana secara semula jadi boleh meningkatkan tahap neprilysin di bahagian kanan otak. Penyelidikan pasukan sebelum ini telah mengecilkan carian kepada hormon yang dihasilkan oleh hipotalamus, dan mereka mendapati bahawa menggunakan dopamin pada sel-sel otak yang dikultur dalam hidangan membawa kepada peningkatan tahap neprilysin dan menurunkan tahap beta-amyloid percuma.

Menggunakan sistem DREADD, mereka memasukkan reseptor pereka kecil ke dalam neuron penghasil dopamin di kawasan tegmental ventral otak tetikus. Dengan menambahkan ubat pereka yang sesuai kepada makanan tikus, para penyelidik dapat secara konsisten mengaktifkan neuron ini, dan hanya neuron ini, dalam otak tikus.

Seperti dalam hidangan, pengaktifan membawa kepada peningkatan tahap neprilysin dan penurunan tahap beta-amiloid bebas, tetapi hanya di bahagian hadapan otak tikus. Tetapi bolehkah terapi itu membersihkan plak? Ya.

Para penyelidik mengulangi eksperimen menggunakan model tetikus khas penyakit Alzheimer di mana tikus membina plak beta-amyloid. Lapan minggu rawatan kronik mengakibatkan pengurangan ketara dalam bilangan plak dalam korteks prefrontal tikus ini.

Sistem DREADD ialah sistem untuk memanipulasi neuron tertentu dengan tepat. Tetapi ia tidak begitu berguna dalam tetapan klinikal untuk manusia.

Eksperimen akhir menguji kesan rawatan L-DOPA. L-DOPA ialah molekul prekursor dopamin yang sering digunakan untuk merawat penyakit Parkinson kerana ia boleh memasuki otak daripada darah, di mana ia kemudian ditukar kepada dopamin.

Rawatan tikus model dengan L-DOPA mengakibatkan peningkatan tahap neprilysin dan penurunan jumlah plak beta-amyloid di bahagian depan dan belakang otak. Tikus model yang dirawat dengan L-DOPA selama tiga bulan juga menunjukkan prestasi yang lebih baik pada ujian ingatan berbanding tikus model yang tidak dirawat.

Ujian telah menunjukkan bahawa tahap neprilysin secara semula jadi menurun dengan usia pada tikus normal, terutamanya di bahagian hadapan otak, mungkin menjadikannya penanda bio yang baik untuk diagnosis praklinikal penyakit Alzheimer atau untuk mendiagnosis individu yang berisiko tinggi. Bagaimana dopamin menyebabkan tahap neprilysin meningkat masih tidak diketahui dan merupakan topik kajian seterusnya untuk kumpulan Saido.

"Kami menunjukkan bahawa rawatan L-DOPA boleh membantu mengurangkan plak beta-amyloid yang berbahaya dan meningkatkan fungsi ingatan dalam model tetikus penyakit Alzheimer, " jelas Watamura Naoto, pengarang pertama kajian itu.

"Walau bagaimanapun, rawatan L-DOPA diketahui mempunyai kesan sampingan yang serius pada pesakit dengan penyakit Parkinson. Jadi langkah seterusnya adalah untuk menyiasat bagaimana dopamin mengawal neprilysin dalam otak, yang sepatutnya membawa kepada pembangunan pendekatan pencegahan baharu yang boleh dimulakan pada peringkat praklinikal penyakit Alzheimer."