Rawatan obesiti melalui perencatan reseptor NMDA yang menyasarkan GLP-1

Dalam kajian baru-baru ini yang diterbitkan dalam jurnal Nature, penyelidik membangunkan ubat bimodal baharu, MK-801, yang berjaya merawat obesiti, hiperglikemia, dan dislipidemia dalam model tetikus penyakit metabolik dengan menggabungkan antagonisme reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dengan antagonisme reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1).

Reseptor NMDA ialah saluran ion otak penting yang mempengaruhi homeostasis berat badan. Obesiti dikaitkan dengan neurotransmisi glutamatergik dan keplastikan sinaptik yang dimediasi oleh reseptor NMDA.

Pada tikus, perencatan fungsi reseptor NMDA dalam batang otak meningkatkan pengambilan makanan jangka pendek, tetapi antagonisme reseptor ini dalam hipotalamus mengurangkan pengambilan makanan dan berat badan.

Inhibitor reseptor NMDA seperti MK-801 dan memantine menyebabkan penurunan berat badan pada tikus dan mengurangkan pengambilan makanan enak dalam tikus dan primata bukan manusia. Antagonis ini juga menghalang makan berlebihan pada manusia.

Dalam ulasan ini, penyelidik membangunkan sebatian baru MK-801, yang menggabungkan antagonis molekul kecil dengan agonis peptida untuk rawatan obesiti.

MK-801 menyampaikan pengubah suai reseptor ionotropik molekul kecil yang menyasarkan reseptor bergandingan protein G. Untuk mengelakkan masalah yang berkaitan dengan sekatan bukan khusus reseptor NMDA, pasukan itu mencipta gabungan ubat berasaskan peptida yang terdiri daripada perencat reseptor NMDA MK-801 dan analog GLP-1.

Mereka menggunakan ikatan disulfida yang boleh dikurangkan untuk merekayasa mekanisme sensitif redoks untuk memastikan pembebasan intraselular MK-801, membenarkan aktiviti agonis GLP-1 selular sumatif dan antagonis NMDA.

Para penyelidik membangunkan MK-801 dengan membelah dan membersihkan peptida selepas menghasilkan penghubung disulfida dan menilai keupayaan sebatian untuk menghantar protraction. Mereka memfungsikan penghubung disulfida selepas tindak balas dengan ubat yang mengandungi amina.

Mereka dinilai secara in vitro menggunakan kromatografi cecair ultra-prestasi fasa terbalik (UPLC) dan ujian pemindahan tenaga resonans bioluminescence (BRET).

Konjugat yang mengandungi pelbagai analog peptida, termasuk peptida YY (PYY), peptida glukosa-insulinotropik (GIP), dan agonis bersama GIP/GLP-1, juga telah dicipta. Konjugat ini boleh meningkatkan keberkesanan penurunan berat badan.

Para penyelidik mengkaji ciri-ciri glucometabolic MK-801 dalam model tetikus diabetes db/db dan tikus Sprague-Dawley (SD) jantan dua jantina. Mereka meneliti profil buruk MK-801-GLP-1, terutamanya kesannya terhadap hipertermia dan hyperlocomotion.

Mereka melakukan kajian fenotip metabolik dan kalorimetri tidak langsung menggunakan tikus DIO C57BL/6J. Selepas penentuan dos, mereka menilai kesan metabolik in vivo dengan membandingkan MK-801-GLP-1 dengan terapi dan kenderaan MK-801.

Pasukan itu mengesahkan keberkesanan MK-801-GLP-1 dalam menguruskan keseimbangan tenaga dengan menormalkan berat badan dan jisim lemak berbanding kawalan yang dipadankan dengan usia.

Mereka menjalankan kajian transkriptik perbandingan untuk menentukan kesan konjugat pada batang otak dan sistem ganjaran mesolimbik. Perbezaan ketara dalam penurunan berat badan antara kedua-dua rawatan mungkin merumitkan tafsiran perubahan dalam peraturan transkrip.

Suntikan subkutaneus harian MK-801 menghasilkan pengurangan bergantung kepada dos dalam pengambilan makanan dan berat badan. Terapi kronik, sebaliknya, meningkatkan hyperthermia dan hyperlocomotion, menjadikannya tidak sesuai untuk pengurusan obesiti.

Dalam pelbagai model tikus penyakit metabolik dan obesiti, rawatan dengan kombinasi MK-801-GLP-1 membetulkan obesiti, diabetes dan dislipidemia dengan ketara.

Perbezaan ketara dalam tindak balas proteomik dan transkriptik sel hipotalamus yang dikaitkan dengan keplastikan sinaptik dan penghantaran glutamatergik menunjukkan bahawa konjugat boleh mendorong perubahan neurostruktur dalam neuron yang menyatakan peptida-1 seperti glukagon.

Faedah penurunan berat badan MK-801 mungkin disebabkan oleh gabungan kesan ke atas keseimbangan tenaga dan gangguan tabiat makan. Kesan dwi perencatan NMDA pada makanan boleh mengurangkan keberkesanan penurunan berat badan pendedahan sistemik kepada antagonisme NMDA.

Potensi penurunan berat badan yang ketara bagi konjugat MK-801-GLP-1, serta perubahan hipotalamik yang teguh dalam protein dan transkrip berkaitan neuroplastisitas reseptor NMDA, mencadangkan bahawa perubahan yang disebabkan oleh penargetan seperti glukagon seperti peptida-1-pengantara dalam pengagihan bio kompaun mungkin secara berkesan memintas penghantaran sel MK-801 dalam sel saraf vaskular dan saraf afferal yang disasarkan. (NTS).

MK-801-GLP-1 mengurangkan berat badan secara sinergistik pada tikus, menghasilkan pengurangan berat sebanyak 23% berbanding kenderaan berbanding monoterapi berdos.

Dalam tikus DIO, suntikan tunggal GLP-1 atau MK-801-GLP-1 mengurangkan tahap glukosa darah, tetapi rawatan MK-801 equimolar tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap glikemia.

Selepas sembilan hari, kumpulan yang dirawat dengan gabungan MK-801-GLP-1 kehilangan 15% berat badan mereka, berbanding 3.5% dalam kumpulan analog GLP-1 yang asal.

Kajian menunjukkan bahawa strategi molekul bimodal yang menggabungkan antagonisme reseptor NMDA dan antagonisme reseptor peptida-1 seperti glukagon boleh berjaya membetulkan obesiti, hiperglikemia dan dislipidemia dalam model tetikus penyakit metabolik.

Kaedah ini menunjukkan daya maju menggunakan penyasaran terkawal peptida untuk mencipta modulasi khusus sel bagi reseptor ionotropik dan potensi terapeutik gabungan agonisme reseptor peptida-1 unimolekul dan antagonisme reseptor NMDA untuk pengurusan obesiti yang selamat dan berkesan. Kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat kesan penurunan berat badan MK-801 dalam keadaan klinikal.