Sel-sel yang sama yang menjaga otak mungkin memainkan peranan penting dalam strok dan penyakit Alzheimer

Kesihatan otak bergantung kepada lebih daripada sekadar neuronnya. Rangkaian kompleks saluran darah dan sel imun bertindak sebagai penjaga setia otak - mereka mengawal apa yang masuk, membersihkan sisa dan melindunginya daripada ancaman dengan membentuk penghalang darah-otak.

Satu kajian baru oleh penyelidik di Institut Gladstone dan Universiti California, San Francisco (UCSF) menunjukkan bahawa banyak faktor risiko genetik untuk penyakit saraf seperti Alzheimer dan strok bertindak dalam sel pelindung ini.

"Apabila mengkaji penyakit yang menjejaskan otak, kebanyakan penyelidikan telah memberi tumpuan kepada neuron di otak, " kata Andrew C. Yang, PhD, penyelidik Gladstone Institutes dan pengarang kanan kajian baru itu. "Saya harap penemuan kami akan mencetuskan minat yang lebih besar terhadap sel-sel yang membentuk sempadan otak, kerana mereka mungkin memainkan peranan penting dalam penyakit seperti Alzheimer."

Penemuan, yang diterbitkan dalam jurnal Neuron, menangani persoalan lama tentang di mana risiko genetik bermula, dan mencadangkan bahawa kelemahan dalam sistem pertahanan otak mungkin menjadi pencetus utama penyakit itu.

Memetakan Pembela Otak

Selama bertahun-tahun, kajian genetik berskala besar telah mengaitkan berpuluh-puluh varian DNA dengan peningkatan risiko penyakit saraf seperti Alzheimer, Parkinson, atau multiple sclerosis.

Tetapi misteri utama kekal: Lebih daripada 90 peratus daripada varian ini tidak terletak dalam gen itu sendiri, tetapi di kawasan sekitar DNA yang tidak mengodkan protein, yang sebelum ini tersilap dipanggil "DNA sampah." Kawasan ini bertindak sebagai pengawal selia kompleks yang menghidupkan atau mematikan gen.

Sehingga kini, saintis tidak mempunyai peta lengkap tentang pengawal selia mana yang mengawal gen dan sel otak mana ia bertindak, yang menghalang mereka daripada beralih daripada penemuan genetik kepada rawatan baharu.

Teknologi baharu memberikan jawapan

Penghalang darah-otak adalah barisan pertahanan pertama otak. Ia adalah sempadan selular yang dibentuk oleh sel saluran darah, sel imun dan sel sokongan lain yang mengawal akses ke otak dengan berhati-hati.

Tetapi sel-sel penting ini sukar untuk dikaji, walaupun dengan teknik genetik yang paling berkuasa. Untuk mengatasinya, pasukan Gladstone membangunkan teknologi yang dipanggil MultiVINE-seq yang membolehkan mereka mengasingkan sel vaskular dan imun secara perlahan daripada tisu otak manusia postmortem.

Teknologi ini membenarkan buat kali pertama untuk memetakan dua lapisan maklumat secara serentak: aktiviti gen dan corak capaian kromatin (tetapan pengawal selia) dalam setiap sel. Para saintis mengkaji 30 sampel otak daripada orang yang mempunyai dan tanpa penyakit saraf, memberikan mereka gambaran terperinci tentang bagaimana varian risiko genetik bertindak dalam pelbagai jenis sel otak.

Bersama penyelidik Ryan Corses dan Katie Pollard, pengarang utama Madigan Reid dan Shreya Menon menggabungkan atlas sel tunggal mereka dengan data genetik berskala besar tentang Alzheimer, strok dan penyakit otak yang lain. Ini membolehkan mereka menentukan di mana varian berkaitan penyakit aktif - dan banyak didapati aktif dalam sel vaskular dan imun, bukan neuron.

"Kami tahu sebelum ini bahawa varian genetik ini meningkatkan risiko penyakit, tetapi kami tidak tahu di mana atau bagaimana ia bertindak dalam konteks sel penghalang otak," kata Reid. "Kajian kami menunjukkan bahawa kebanyakannya berfungsi secara khusus dalam saluran darah dan sel imun otak."

Penyakit yang berbeza - gangguan yang berbeza

Salah satu penemuan kajian yang paling menarik ialah faktor risiko genetik mempengaruhi sistem penghalang otak dengan cara yang berbeza bergantung pada penyakit.

"Kami terkejut melihat bahawa pemacu genetik strok dan penyakit Alzheimer mempunyai kesan yang berbeza, walaupun kedua-dua penyakit menjejaskan saluran darah otak," kata Reid. "Ini menunjukkan bahawa mekanismenya sememangnya berbeza: kelemahan struktur kapal dalam strok dan isyarat imun terjejas dalam Alzheimer."

Dalam strok, varian genetik terutamanya mempengaruhi gen yang mengawal integriti struktur saluran darah, yang berpotensi melemahkannya. Semasa dalam Alzheimer, mereka meningkatkan gen yang mengawal aktiviti imun, menunjukkan bahawa peningkatan keradangan, bukannya saluran darah yang lemah, adalah faktor utama.

Antara varian yang dikaitkan dengan Alzheimer, satu menonjol — varian biasa berhampiran gen PTK2B, yang terdapat pada lebih satu pertiga daripada populasi. Ia paling aktif dalam sel T, sejenis sel imun. Varian ini meningkatkan ekspresi gen, yang boleh merangsang sel T untuk mengaktifkan dan memasuki otak, yang membawa kepada hiperaktivasi sistem imun. Pasukan itu menemui sel T yang "terbeban" ini berhampiran plak amiloid, gumpalan protein yang merupakan ciri Alzheimer.

"Para saintis masih membahaskan peranan sel T dan komponen lain sistem imun dalam penyakit Alzheimer," kata Young. "Di sini kami membentangkan bukti genetik pada manusia bahawa faktor risiko biasa untuk Alzheimer mungkin bertindak melalui sel T."

Menariknya, PTK2B sudah pun menjadi sasaran dadah yang diketahui, dan ubat-ubatan yang menghalang aktivitinya sudah pun dalam ujian klinikal untuk kanser. Kajian baru itu membuka kemungkinan untuk meneroka sama ada ubat tersebut boleh digunakan semula untuk penyakit Alzheimer.

Kepentingan Lokasi

Hasil kajian "sel pertahanan" otak membuka dua kemungkinan baru untuk melindunginya.

Oleh kerana sel-sel ini berada pada satu persimpangan kritikal antara otak dan badan, mereka sentiasa terdedah kepada gaya hidup dan faktor persekitaran yang boleh berinteraksi dengan kecenderungan genetik untuk menggalakkan penyakit. Lokasi mereka juga menjadikan mereka sasaran yang menjanjikan untuk terapi, kerana ia berpotensi membolehkan ubat meningkatkan pertahanan otak dari luar tanpa perlu melalui penghalang darah-otak yang kompleks.

"Kerja ini membawa sel vaskular dan imun dalam otak ke hadapan," kata Young. "Memandangkan kedudukan dan peranan unik mereka dalam menghubungkan otak ke badan dan dunia luar, kerja kami mungkin membawa kepada sasaran dadah dan strategi pencegahan baharu yang lebih mudah diakses yang melindungi otak dari luar ke dalam."