Sel stem dan eksosomnya: pendekatan terobosan untuk merawat penyakit berkaitan usia

Para saintis dari Organisasi Megabank Perubatan Tohoku di Universiti Tohoku (Jepun) telah menyediakan semakan paling komprehensif setakat ini mengenai penggunaan sel stem mesenchymal (MSC) dan eksosomnya (MSC-Exos) untuk membetulkan gangguan fisiologi berkaitan usia dan merawat penyakit berkaitan usia. Kerja itu diterbitkan dalam jurnal Stem Cell Research & Therapy dan merangkumi data daripada lebih 150 penerbitan dalam tempoh lima tahun yang lalu.

Mengapa MSC dan eksosomnya

Sel stem mesenchymal yang diperoleh daripada tisu adiposa, sumsum tulang, darah tali pusat atau plasenta mampu:

• Membezakan kepada pelbagai tisu (tulang, lemak, rawan).
• Merembeskan pelbagai faktor trofik (VEGF, HGF, IGF-1) yang mengawal selia pembiakan, angiogenesis dan tindak balas imun.
• Berhijrah ke kawasan yang rosak melalui kemotaksis SDF-1/CXCR4.

Eksosom mereka (30-150 nm) membawa protein, lipid dan mikroRNA, mereplikasi kesan utama MSC tanpa risiko tumorigenesis, trombosis atau komplikasi imun.

Bidang utama permohonan

1. Kegagalan ovari pramatang (POF)

• Model praklinikal: tikus dan tikus dengan POF yang disebabkan oleh kemo atau radiasi.
• Mekanisme MSC:
  • Rangsangan percambahan sel granulosa melalui laluan PI3K/AKT dan Wnt/β-catenin.
  • Pengurangan apoptosis oosit dengan penindasan PTEN/FOXO3a.
• Keputusan: pemulihan tahap estrogen, pengurangan atrofi folikel dan normalisasi kitaran haid dalam model.
• Eksosom: menyampaikan miR-21, miR-146a dan miR-29, yang menyekat isyarat pro-radang (TGF-β1/Smad3) dan melindungi sel folikel.

2. Penyakit Alzheimer (AD)

• Model: APPSwe/PS1dE9 tikus transgenik dan suntikan β-amyloid.

• Tindakan MSC:

  • Rembesan neurotropin (BDNF, GDNF) dan pengaktifan laluan PI3K/AKT, yang melindungi neuron daripada apoptosis.

  • Peningkatan aktiviti M2-phenotype microglia, mempercepatkan fagositosis β-amyloid.

• Eksosom:

  • Menyampaikan prekursor mitokondria dan let-7, meningkatkan metabolisme tenaga neuron.

  • Kurangkan τ-fosforilasi melalui modulasi SIRT1/AMPK.

• Kesan: memori dan pembelajaran yang lebih baik dalam tugas maze dan pengurangan dalam deposit β-amyloid sebanyak 40-60%.

3. Aterosklerosis

• Praklinikal: ApoE–/– dan LDLR–/– tikus pada diet tinggi lemak.
• MSC dan eksosom:
  • Mengurangkan ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan MCP-1 melalui penindasan NF-κB.
  • Merangsang angiogenesis dalam anggota iskemia akibat VEGF dan Ang-1.
• Keputusan: pengurangan jumlah plak aterosklerotik sebanyak 30%, peningkatan dalam aliran darah dan pengurangan keradangan sistemik.

4. Osteoporosis

• Model: tikus ovariectomized dan tikus tua.
• MSC: aktifkan isyarat Runx2, OPG/RANKL dan Wnt untuk meningkatkan pembentukan matriks tulang.
• Eksosom: diperkaya dalam miR-196a, miR-21, miR-29b, meningkatkan percambahan osteoblas dan mengurangkan aktiviti osteoklas.
• Keputusan: peningkatan jisim dan kekuatan tulang sebanyak 25–35% berbanding kawalan.

Faedah dan Cabaran

Kebaikan exosom

• Tiada risiko teratoma dan penolakan imun.
• Penyeragaman mudah pembiakan dan penyimpanan.
• Keupayaan untuk melepasi halangan darah-otak.

Tugas utama

1. Penyasaran: pengubahsuaian permukaan eksosom dengan peptida ligan (motif RGD) atau antibodi untuk penghantaran ke tisu tertentu.
2. Farmakokinetik: kajian masa peredaran dan pengagihan organ menggunakan kaedah in vivo (MRI, pendarfluor).
3. Penskalaan: Membangunkan protokol GMP untuk pengeluaran eksosom dengan kualiti dan potensi yang konsisten.
4. Keselamatan: Kajian toksikologi jangka panjang dalam haiwan besar untuk menilai pengumpulan dan kesan bahan terkumpul.

Prospek untuk terjemahan klinikal

Penulis meramalkan bahawa ujian klinikal MSC-Exos untuk gangguan berkaitan usia akan bermula dalam 3-5 tahun akan datang:

• POF: percubaan fasa awal I/II untuk menilai pemulihan kesuburan pada wanita dengan POF yang disebabkan oleh kemo.
• AD: Kajian Fasa II mengenai fungsi kognitif pada pesakit peringkat awal.
• Osteoporosis dan iskemia anggota badan: penilaian kekuatan tulang dan penyembuhan ulser.

Dalam perbincangan, penulis menyerlahkan beberapa perkara penting:

• Kelebihan eksosom berbanding sel:
  "Eksosom MSC menggabungkan potensi terapeutik MSC sendiri dengan keselamatan dan penyeragaman yang lebih baik," kata Dr. Katsuki Yamanaka. "Mereka tidak membahagikan atau membentuk tumor, menjadikannya lebih mudah diramal dalam penggunaan klinikal."

• Keperluan untuk penyasaran dan prasyarat:
  "Untuk memaksimumkan keberkesanan dan meminimumkan kesan sampingan, kita perlu menyesuaikan permukaan eksosom kepada tisu tertentu dan pra-panaskan MSC di bawah keadaan tekanan ringan supaya eksosom membawa isyarat perlindungan yang dipertingkatkan," kata pengarang bersama Prof. Hiroto Nakamura.

• Potensi dalam pendekatan gabungan:
  "Menggabungkan eksosom MSC dengan ubat molekul kecil atau protokol senaman menembusi mungkin memberikan kesan sinergistik dalam penyakit berkaitan usia," tambah Dr. Ayako Sato.

• Perspektif terjemahan klinikal:
  "Kami berada di puncak untuk melancarkan ujian fasa pertama eksosom dalam kegagalan ovari pramatang dan osteoporosis," mengumumkan pengarang utama Dr. Takeshi Iwakura.

Komen ini menyerlahkan bahawa walaupun keputusan praklinikal yang menggalakkan, kejayaan aplikasi klinikal MSC-exosomes bergantung pada menangani cabaran penghantaran yang disasarkan, menyeragamkan pembuatan, dan mengesahkan keselamatan dalam ujian besar.

Menurut pengarang, kerjasama pelbagai disiplin antara ahli biologi sel, biojurutera dan pakar klinik akan membolehkan pengenalan eksosom MSC yang cepat dan selamat ke dalam protokol terapeutik untuk memerangi kesan penuaan.